【话说靶点】2024“掘金赛道”：细胞因子与三大自身免疫性疾病

“以患者需求为核心、以临床价值为导向”已成为新药研发者的共识，聚焦真正意义上的临床化需求，是突破药物研发“内卷化”瓶颈，挖掘“黄金赛道”的最佳出路。弗若斯特沙利文报告显示，中国自身免疫性疾病市场占有规模由2018年的20亿美元增长至2022年的29亿美元，年复合增长率为9.8%，预计到2030年将达到199亿美元，或为未来各家企业聚焦的新增长点。

2018年至2030年中国自身免疫性疾病市场趋势（资料来源：弗若斯特沙利文报告）

药渡数据显示，自2023年以来，适应症在自身免疫性疾病领域的获批上市药物主要集中于：TNF-α，IL-6RA，IL-6RB，Complement C3 ，CD20等靶点。其中，细胞因子靶点占比居高，达50%（22/44）。由此可见，细胞因子靶点在自身免疫性疾病领域的重要性无法忽视。

2023年以来自身免疫性疾病领域获批药物的靶点格局（资料来源：药渡数据）

上期话说靶点，小编与您共同揭秘了细胞因子与类风湿性关节炎、系统性红斑狼仓和多发性硬化症三大自身免疫性疾病交织的爱恨。

（相关阅读：【话说靶点】交织的爱恨：细胞因子与三大自身免疫性疾病）

本期，小编将带您继续探索细胞因子与银屑病、1型糖尿病和炎症性肠病的“新不了情”~

银屑病（Psoriasis，PS）是一种慢性炎症性皮肤病，与多种细胞因子的异常表达和免疫系统的紊乱有关。深入了解和干预这些细胞因子的异常表达，有助于理解疾病的发展过程并开发更有效的治疗策略。

与PS相关的细胞因子靶点

在PS中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度产生可以导致皮肤细胞的异常增殖和炎症反应的加剧，进而形成PS皮损。白细胞介素-23（IL-23）的异常表达可以促进免疫细胞的活化和炎症反应的增强，进而导致PS病变的形成。另外，白细胞介素-17（IL-17）通过促进炎症介质的产生和炎症反应的加剧，参与了PS皮损的发展。针对这些细胞因子的治疗药物，如抗TNF-α药物依那西普（Etanercept）、抗IL-23药物利生奇珠单抗（Risankizumab）和抗IL-17药物比吉利珠单抗（Bimekizumab ）等，已被广泛应用于PS的治疗。这些药物可以调节免疫反应，减轻炎症和异常皮肤细胞的增殖，从而改善PS的症状和皮损。

1 型糖尿病 (Type 1 Diabetes，T1D) 是一种慢性自身免疫性疾病，在T1D的发展过程中，细胞因子在协调胰腺 β 细胞和免疫细胞之间复杂的多细胞相互作用中发挥着至关重要的作用，是潜在免疫治疗靶点。

与T1D相关的细胞因子靶点

细胞因子如IL-10、TGF-β、IL-5、IL-4、IL-2、IL-15、IL-33和IL-35可在免疫细胞中诱导调节表型，进而释放抗炎细胞因子，从而发挥抗炎和免疫调节的作用。促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-17和IL-21通过糖尿病免疫细胞的增殖和激活来放大炎症。由于细胞因子的多效性，给定的细胞因子，如IL-15，可能触发糖尿病和调节性免疫细胞的激活。此外，B细胞表达高水平的细胞因子受体，如IL-1R、IL-4R和IL-22R，并表现出对细胞因子的敏感性增加。研究表明，低剂量IL-2有利于Treg群体的发育，从而控制T1D的疾病发作和进展。

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）包括克罗恩病（Crohn's Disease）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis）。这些疾病的发病机制涉及多种细胞因子的异常表达和免疫系统的紊乱。

与IBD相关的细胞因子靶点

IBD中，TNF-α和多种白介素家族蛋白参与肠道炎症反应、黏膜损害和免疫异常的发生。IL-1参与炎症反应调节，在炎症性肠病中过度产生可能导致肠道损伤和炎症加重。IL-6参与炎症和免疫反应调节，其高表达与疾病活动性和严重程度相关。IL-12和IL-23是促炎细胞因子，参与炎症反应和肠道黏膜损伤。IL-17的表达升高也正相关于IBD。因此，调控这些白介素成为IBD治疗的重要策略。

Biotinylated Human TNF-alpha, His, Avitag (Cat. No. TNA-H82E3) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%. Validated by SEC-MALS with purity higher than 90% and molecular weight of 60-75 kDa.

Immobilized Human IFN-gamma, premium grade (Cat. No. IFG-H4211) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IFN-gamma R1, Fc Tag (Cat. No. IF1-H5254) with a linear range of 1-10 ng/mL (QC tested).

Immobilized Biotinylated Human IL-2, His,Avitag (Cat. No. IL2-H82E4) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5257) with a linear range of 0.4-6 ng/mL (QC tested).

Human IL17RA & IL17RC Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILC-H5257) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibody can bind Human IL-17A&IL-17F Heterodimer Protein, Twin Strep&His Tag (Cat. No. ILF-H52W6) with an affinity constant of 50.8 pM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

Loaded Human IL-6 R alpha, Fc Tag (Cat. No. ILR-H5259) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-6, premium grade (Cat. No. IL6-H4218) with an affinity constant of 35.9 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

参考文献