【新药速递】小核酸PCSK9抑制剂：降脂药的未来增长点

2024年1月15日，国家药品临床试验登记与信息公示平台网站显示，苏州圣因生物启动了靶向肝细胞PCSK9小核酸药物SGB-3403注射液的Ⅰ期临床实验，以评估该药物在健康受试者和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及药效学特征。

SGB340注射液临床Ⅰ期实验公示信息

SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用圣因生物独创的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。

小核酸药物（Oligonucleotide drug）主要分为反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配体(Aptamer)。相较于传统小分子药物和抗体药物，小核酸药物可在疾病源头进行干预，具有：靶点数量多、药物毒性低、特异性强、作用持续时间长以及开发成本及周期短的特点。

小核酸药物与小分子药物、抗体药物及基因治疗对比

截至2023年已有16种小核酸药物获批上市，从开发管线看绝大部分属于ASO和siRNA两大类型。近年来siRNA药物发展迅速，作为小核酸药物的重要类别siRNA拥有高效基因沉默效率、可控不良反应以及合成方便的优点。相较于ASO，siRNA的优点在于可以反复多次引导靶mRNA切割，这也让siRNA成为继ASO之后小核酸领域的另一热门管线类型。

PCSK9抑制剂类药物因为主要是通过以小分子肽的形式阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体的形式起效，或是以反义核苷酸技术阻断PCSK9的合成与表达。随着对PCSK9的研究不断深入，PCSK9被认为是继他汀类药物之后最为有效的降脂靶点。截至目前，全球已有包含siRNA药物英克司兰钠注射液在内的4款PCSK9靶向药物获批上市，另有23款PCSK9药物处于临床实验阶段。

PCSK9靶向药物开发情况

2023年8月英克司兰钠注射液在中国获批上市，早在2021年和2022年，这款药物已借助国家针对创新药物的“先行先试”政策，在海南博鳌乐城先行区与粤港澳大湾区让三千余位中国血脂异常患者提前获益。抗体药方面，我国已引进依洛尤单抗和阿利西尤单抗2款进口药物。2023年7月，信达生物公布了托莱西单抗（IBI306）三期临床研究结果：高胆固醇血症患者在服用托莱西单抗12周后，LDL-C水平显著下降，降幅高达68.9%，托莱西单抗已于2023年8月16日上市，成为首个国产PCSK9单抗抑制剂。另一款在研中的靶向PCSK9小核酸抑制剂：圣因生物SGB-3403的临床前试验数据显示，该药物具有良好的安全性、耐受性，在多个临床前动物疾病模型中（包括高血脂的食蟹猴模型）均显示出优于对标产品的疗效，通过更低的给药剂量和给药频次，起到持续降低LDL-C的作用，降低LDL-C可达40%-70%，有望成为同类最优（best-in-class）。

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Immobilized Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human LDL R, Fc Tag (Cat. No. LDR-H5254) with a linear range of 10-156 ng/mL (QC tested).

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Loaded Human LDL R, Fc Tag (Cat. No. LDR-H5254) on Protein A Biosensor, can bind Cynomolgus PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-C5223) with an affinity constant of 1.46 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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FACS analysis shows that Human PCSK9 (D374Y), His Tag (Cat. No. PCY-H5225) inhibits LDL uptake in HepG2 cells. The EC50 for this effect is 0.0689-0.3049 μg/mL.

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The purity of Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) is greater than 90% verified by SDS-PAGE; the purity of Rhesus macaque PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-C52H2) more than 95% verified by SEC-MALS.

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