AACR 2024|百舸争流展风采，免疫检查点创新药物数据惊艳

免疫检查点阻断在肿瘤治疗领域取得了显著成果，但仍存在应答不佳、时间短及免疫相关不良反应等问题。为了应对这些挑战，科研人员正在积极探索新的治疗方法。在2024年美国癌症研究协会年会上，新型CD靶向免疫检查点的双特异性/三特异性抗体等新型药物的研究成果备受瞩目，它们展示了新型免疫检查点药物在肿瘤治疗领域的巨大潜力。以下为大家总结AACR免疫检查点新型疗法的最新进展。

研究发现CD40激动星抗体能增强肿瘤抗原递呈能力，具有抗肿瘤潜力，但因存在肿瘤外毒性而限制其应用。Simeng Chen等研究者应用高亲和力抗FAP抗体和CD40激动剂抗体生成了FAP/CD40双抗，开发了包括二价FAP/CD40-2、四价FAP/CD40-4和六价FAP/CD40-6在内的多种不同价态的FAP/CD40双抗，旨在通过肿瘤特异性抗原激活CD40，从一定程度上克服CD40激动剂抗体毒性，进而优化疗效。

研究者利用多种免疫细胞功能检测方法对这些双抗进行了深入评估，结果显示，四价FAP/CD40-4具有高效的CD40激动剂活性及优化的治疗窗，为肿瘤治疗提供了新的优化策略。

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德琪医药在AACR上以壁报的形式公布了LILRB4/CD3+T细胞接合剂ATG-102相关的临床进展，ATG-102是首款基于 AnTenGager™开发的候选药物，用于治疗单核细胞急性髓系白血病。

ATG-102的结构包含两个LILBR4表位和一个插入至一个LILBR4重链的铰链区的抗CD3单链抗体(scFv)。研究针对结合表位、亲和力、T细胞活化、T细胞依赖性细胞毒性（TDCC）和细胞因子释放等方面对ATG-102进行了分析，并通过小鼠模型评估了ATG-102在体内的抗肿瘤效果。结果显示：ATG-102可与靶点TAA表位及CD3构象表位结合，ATG-102可实现较对照药物更低的非特异性T细胞结合或激活，同时可诱导针对LILRB4+细胞的强效TDCC和更强的体内抗AML活性，且CRS 风险较低。这些数据将支持开展对于ATG-102的临床评估。

卡度尼利（Cadonilimab）是康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，可同时阻断PD-1和CTLA-4这两个免疫检查点。该药物于2022年6月在中国获批用于复发/转移性宫颈癌的二线治疗，也是全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点双抗新药。

北京大学肿瘤医院季加孚教授在AACR 2024大会上报告了Cadonilimab联合化疗对比化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的随机、双盲、3期临床试验（COMPASSION-15）的结果。结果显示，与单独化疗相比，Cadonilimab联合化疗改善了未经治疗的HER2阴性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌症患者的无进展生存期和总生存期（中位总生存期延长39%），包括PD-L1低表达人群，同时降低死亡风险。这种策略有望弥补当下抗PD-1单抗一线治疗PD-L1低表达胃癌疗效有限的短板，为晚期胃癌患者提供更为全面高效的免疫治疗方案。

康源博创开发了一种针对PSMA、CD28和4-1BB的三特异性抗体KA-3003，用于增强肿瘤微环境中的T细胞活化。KA-3003对PSMA表现出高亲和力，对CD28和4-1BB表现出相对较低的亲和力。在PBMC人源化免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，无论有或没有 PD-1 抑制剂，KA-3003 都能有效抑制 22Rv1 肿瘤的生长。此外，研究在高浓度、低pH、反复冻融、高温等不同条件下对KA-3003进行了评估分析，KA-3003 既不聚集也不降解。KA-3003在前列腺癌治疗领域展现了广阔的前景。

上海宏成药业在AACR 2024上公布了HC010项目的临床前研究成果。HC010是一款全球首创的靶向人PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体。其设计目的是用于阻断PD-1与其配体PD-L1/L2、CTLA-4与其配体CD80/CD86以及VEGF与其受体VEGFR2之间的相互作用，同时抑制两个免疫检查点和血管新生，从而促进抗肿瘤免疫和血管正常化。

研究结果表明，在经过抗PD-1抗体治疗后耐药的NSCLC动物模型中，HC010显示出优异的抗肿瘤效果。与单独使用抗PD-1抗体或抗VEGF抗体相比，HC010显著抑制了肿瘤生长，并通过促进CD8+T细胞浸润和抑制血管生成来改善肿瘤微环境。临床前毒性评估显示，HC010在猴模型中表现出可接受的安全性。这些结果表明，HC010可能成为治疗抗PD-1抗体耐药NSCLC的潜在候选药物，并为进一步研究和临床应用提供了基础。

此外，嘉和生物也在AACR上公布其抗PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体的相关数据。该药物设计创新，临床前数据表明，GB268在引发抗肿瘤反应方面非常有效。同时，免疫相关的不良事件得到缓解。还有烁星生物带来的PD-L1/EGFR/CD28三抗SM2275，它通过独特的作用机制在临床前研究中验证了良好功效和安全性。

AACR年会上，乘典（苏州）生物医药展示了分泌PD-1抗体与IL-21融合蛋白的CAR-T（PD-1Ab21-CAR-T）细胞在临床前研究中的突破性进展。体外研究表明，分泌PD-1Ab21融合蛋白的CAR-T增殖能力更强，表型更偏向干性记忆细胞，抗原刺激后表现出更强的效应功能。动物模型实验进一步验证了其在肿瘤治疗中的优势，能有效清除并防止肿瘤复发。相关成果已申请发明专利，突显PD-1Ab21-CAR-T在细胞治疗领域的巨大潜力。

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康源久远利用聚乙二醇双抗ADC（P-BsADC）技术平台开发的CD47/PD-L1双抗ADC JY207在AACR上展示最新研究成果。研究表明，JY207在体外和体内均具有良好的抗肿瘤作用，其作用机制已得到充分认识。这些发现为JY207作为CD47/PD-L1双阳性癌症患者的临床疗效提供了证据。

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The purity of Biotinylated Human / Cynomolgus / Rhesus macaque CD28, Fc,Avitag (Cat. No. CD8-H82F2) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 133-163 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human 4-1BB, His Tag (Cat. No. 41B-H52Hc) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Utomilumab with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).

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Flow Cytometry assay shows that Human 4-1BB, Fc Tag (Cat. No. 41B-H5258) can bind to 293T cells overexpressing Human 4-1BBL. The concentration of 4-1BB used is 0.1 μg/mL (Routinely tested).

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