2024年3月5日和3月14日，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）正式批准首款非酒精性脂肪肝炎 (MASH / NASH) 激动剂药物Resmetirom上市。

非酒精性脂肪肝炎 (MASH) 是非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 的晚期形式，其特点是脂肪在肝脏中堆积导致的肝细胞受损与炎症。体型肥胖、胰岛素抵抗（2型糖尿病相关状况）、高胆固醇以及高血糖是MASH形成的重要因素，据统计全球约超过3.2亿成人可能从NAFLD发展为MASH，其中中国MASH患者超过5000万。

THRB激动剂Resmetirom的作用机制¹

MASH早期症状不明显导致患者无法及时得知MASH病情，直到出现例如不明原因体重减轻、体力下降、疲倦、和腹部右上侧疼痛的严重症状时才被发现。MASH后期会出现严重的肝细胞损伤和肝脏炎症，部分患者会进一步恶化至肝纤维化、肝硬化及肝癌。由于人们的生活水平不断提高导致肥胖增加和不良生活习惯的养成，MASH药物需求也不断增长。有数据预测，MASH药物的市场到2025年将达到百亿美元，而随着Resmetirom开发获得成功，MASH药物开发潜力和市场需求将进一步获得激发与释放。

Resmetirom 是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体-β（THRB）激动剂。研究表明，甲状腺激素受体（THR）可通过调节蛋白质、脂质和碳水化合物代谢等一系列生理功能来降低肝脏脂肪和降低LDL。THR有α和β两种亚型，其中THRB在肝脏中高表达。THRB激动剂已被证实可降低人体低密度脂蛋白、甘油三酯和肝脏脂肪变性的活性，通过促进脂肪酸分解并刺激线粒体的生物合成，有助于降低脂肪毒性并改善肝脏功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β选择性和肝脏靶向性是甲状腺激素受体激动剂成药性的关键因素。

部分MASH激动剂药物开发情况

Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell报告基因细胞株在HEK293细胞上过表达全长人THRA，并转入受TRE信号调控转录的Luciferase报告基因，在细胞内建立起靶点信号转导与Luciferase表达的相关性，通过监测发光信号值的变化评价相关药物的生物活性。

THRA报告基因细胞株原理图

Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell报告基因细胞株在HEK293细胞上过表达全长人THRB，并转入受TRE信号调控转录的Luciferase报告基因，在细胞内建立起靶点信号转导与Luciferase表达的相关性，通过监测发光信号值的变化评价相关药物的生物活性。

THRB报告基因细胞株原理图

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Bioactivity analysis of THR-β-selective agonist (RLU).
The Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF180) and Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF181) were incubated with serial dilutions of Resmetirom (a THR-β-selective agonist), respectively. The EC50 of Resmetirom determined on Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 4.4 μM.

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Bioactivity analysis of THR-β-selective agonist (FOLD).
The Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF181) and Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF180) were incubated with serial dilutions of Resmetirom (a THR-β-selective agonist), respectively. The max induction fold of Resmetirom determined on Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 43.7, and on Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 2.2, which exhibited higher potency and selectivity for THR-β over THR-α.

Response to thyroid hormone (RLU).
This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF180) was incubated with serial dilutions of Liothyronine (a dual THR-α and THR-β agonist). The EC50 of Liothyronine was approximately 0.0015 μM.

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Response to thyroid hormone (FOLD).
This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF181) was incubated with serial dilutions of Liothyronine (a dual THR-α and THR-β agonist). The max induction fold was approximately 142.44.

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参考资料：

1. https://www.madrigalpharma.com/our-programs/resmetirom/