【靶点新势力】FcRH5勇往破茧——开启多发性骨髓瘤治疗新征途

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其特征是骨髓中异常浆细胞的生长失调和单克隆免疫球蛋白的过量产生，最终导致包括骨骼病变、肾功能衰竭、贫血和高钙血症等临床表现。针对MM的治疗，单克隆抗体、抗体偶联药物、CAR-T细胞疗法以及双特异性抗体等多种免疫策略彰显潜力。

截至目前，尽管MM的治疗逐渐改善了患者症状和进展，但死亡率仍然很高，中位生存期不到5年。疾病生物学和遗传学异质性、可用的预测性临床前模型有限、以及缺乏已知的特异性表面靶点是骨髓瘤药物开发的关键挑战。

2月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的Cevostamab（RG6160）获批临床试验，旨在开发治疗MM。公开资料显示，Cevostamab是一款双特异性抗体，可同时作用于骨髓瘤细胞上表达的Fc受体样蛋白5（FcRH5）和T细胞上的CD3，激活T细胞杀死骨髓瘤细胞，发挥治疗作用。

FcRH5（也称为FcRL5、IRTA2或CD307）是FcRL（Fc receptor-like）家族中的一个重要成员，在调节免疫应答和疾病发展中发挥着关键作用。不同于其他B细胞特异性表面蛋白（如CD20和CD19），FcRH5由骨髓瘤肿瘤细胞高表达（表达率接近100%），显著高于正常B细胞。因此，FcRH5在血液系统恶性肿瘤中具有更广泛的适用性，已被鉴定为骨髓瘤中具有吸引力的B细胞谱系特异性表面标记物。

FcRH5在正常组织和MM中的表达(组织基因型检测：脾脏、回肠末端、小肠的含量相对较高)

靶点的大小和表位位置在T细胞依赖性双特异性抗体（TDBs）诱导的T细胞活化效率中起着关键作用。Li等人研究开发了一种靶向在所有MM细胞中表达的FcRH5的TDB，并显示了治疗潜力。

• 受试样本中，所有患者来源的肿瘤细胞和所有正常浆细胞都表达FcRH5，表明骨髓瘤的发病率为100%。与正常浆细胞和MM肿瘤细胞相比，正常B细胞中的FcRH5表达水平较低。

• 在mRNA水平上，与健康供体样本相比，骨髓瘤样本中FcRH5的表达显著更高。

• 接受FcRH5xCD3 TDBs刺激的T细胞能有效地杀灭表达FcRH5的MOLP-2细胞并且引起T细胞的明显增殖。

• FcRH5xCD3 TDBs能够有效的杀灭骨髓瘤细胞，清除率接近100%。同时在小鼠体内能明显的抑制肿瘤。

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参考文献

Li J, Stagg N J, Johnston J, et al. Membrane-proximal epitope facilitates efficient T cell synapse formation by anti-FcRH5/CD3 and is a requirement for myeloma cell killing[J]. Cancer cell, 2017, 31(3): 383-395.