【伪装如面，终难掩真相】GPRC5D破解多发性骨髓瘤的狡猾伪装

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种致命的恶性疾病，它精于伪装，往往会使多个器官、组织和系统同时受损，呈现出各种多样的临床症状。MM免疫编辑分为消除、平衡和逃逸阶段：消除是通过适应性免疫和先天免疫的协同作用介导的，以在临床表现出现之前根除恶性细胞；然而，如果消除不完全，罕见的MM细胞变体进入休眠状态。自体干细胞移植（ASCT）后可恢复免疫平衡；但常有进一步逃逸和疾病进展，免疫逃逸归因于多种因素，包括T细胞耗竭、肿瘤相关抗原呈递细胞的耐受、分泌免疫抑制性因子以及髓系衍生抑制细胞（MDSCs）和抑制性肿瘤相关巨噬细胞的积累。

MM的潜在免疫编辑

近年来，随着单克隆抗体、CAR-T细胞、抗体偶联药物和双特异性抗体等肿瘤免疫治疗技术的蓬勃发展，为MM患者带来了希望的曙光。

➤ 抗CD38单克隆抗体治疗打破了MM治疗的束缚，引领着新的时代。恶性浆细胞中高表达的CD38成为治疗的关键目标。Daratumumab作为首个获得FDA批准的抗CD38单抗，以其出色的耐受性在复发/难治性环境中独树一帜。无论是作为单药还是联合方案，在临床试验中都展现出高应答率。然而，耐药性、高昂的治疗成本、个体差异以及治疗相关的不良反应等限制仍是其需要攻克的难关。

Daratumumab的作用机制

➤ 单克隆抗体治疗开创新纪元，CAR-T也崭露头角。近年来，抗BCMA CAR-T细胞疗法在治疗MM方面取得了令人瞩目的成果。Idecabtagene vicleucel是首个获得FDA和EMA批准的靶向BCMA CAR-T细胞疗法，用于治疗多次治疗失败的MM患者，疗效显著，但仍有一些挑战有待解决。例如，抗 BCMA CAR-T 细胞治疗后仍有复发的可能，自体 CAR-T 细胞产品的生产成本高、生产周期长，这些都限制了其可及性。

用于MM患者的BCMA CAR-T细胞疗法

➤ Belantamab mafodotin是首个获批的靶向BCMA ADC药物，通过与BCMA的结合，实现了多种机制的综合作用，包括直接细胞毒性作用、抑制BCMA信号通路和免疫刺激作用，从而达到治疗MM的效果。这种新型治疗药物为那些对其他治疗方法无效或耐药的MM患者提供了一种新的治疗选择。然而，其抗药性、安全性问题和长期疗效仍是挑战。

Belantamab mafodotin的作用机制示意图

➤ 双特异性抗体在MM中发挥了重要作用，可谓锦上添花。近日，强生公司的TALVEY™（Talquetamab-tgvs）获FDA加速批准，为复发性或难治性MM成人患者提供了新的治疗选择。研究数据表明，TALVEY™治疗后患者的客观缓解率（ORR）和部分缓解率（VGPR）均达到显著水平。双特异性抗体不仅直接作用于癌细胞，抑制其生长和扩散，还增强患者的免疫系统，改善治疗效果。此外，双特异性抗体还减少了毒副作用，提高了患者的生活质量。这一突破性治疗策略为MM患者带来了新的希望，并为未来的研究和发展提供了有力的借鉴。

Talquetamab的作用机制

GPRC5D（G protein-coupled receptor family C group 5 member D）是G蛋白偶联受体C家族的重要成员。在恶性浆细胞中，它“高调地”展现出自己的存在，而在正常组织中，它只在毛囊区域中显露身影，具有高度的特异性。因此，GPCR5D是合理设计MM免疫治疗策略的理想靶标，作为新兴的药物靶点，或为探索MM新的突破点燃希望的火焰。

GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达

BCMA、CD38等靶点会发生 γ 分泌酶介导的细胞外结构域脱落，靶点脱落引起肿瘤逃逸，进而导致耐药和MM复发。目前，针对GPRC5D 靶点的药物已开展了临床研究，它包含4个胞外结构域，筛选结合不同抗原结构域和不同抗原表位的抗体并开发成药，可以有效避免抗原突变或丢失引起的药效降低或者耐药，增强药物的长期持久性。因此，研究者需筛选精准攻击不同抗原的抗体，增强与MM持久作战的能力，避免转变和逃脱。

GPRC5D 胞外区细胞系构建

全球在研GPRC5D靶点药物整理(部分)

来源：药渡公众号

产品列表

● GPRC5D | VLP技术平台

● 膜蛋白-去垢剂技术平台GPRC5D

● GPRC5D | Nanodisc技术平台

● GPRC5D-VLP

● GPRC5D-DDM/CHS

● GPRC5D-Nanodisc

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参考文献

1.Offidani M, Corvatta L, Morè S, et al. Belantamab mafodotin for the treatment of multiple myeloma: an overview of the clinical efficacy and safety[J]. Drug design, development and therapy, 2021: 2401-2415.

2.Minnie S A, Hill G R. Immunotherapy of multiple myeloma[J]. The Journal of clinical investigation, 2020, 130(4): 1565-1575.

3.Roex G, Timmers M, Wouters K, et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13(1): 1-14.

4.Sanchez L, Wang Y, Siegel D S, et al. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma[J]. Journal of hematology & oncology, 2016, 9(1): 1-8.

5.药渡公众号.

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