【前沿进展】新靶点新类型药物深入探索，有望突破PROC治疗卵巢癌困局

卵巢癌是妇科三大常见恶性肿瘤之一，被称为“沉默的杀手”，约70%的患者在首次确诊时已进展至晚期，且复发率高，病死率居首位。严重威胁女性生命健康。以铂类为基础的疗法仍然是卵巢癌的主流疗法，但复发/转移性卵巢癌很容易发展为铂类耐药。近年来，针对PROC这一巨大挑战，研究者们做了非常多的探索，分子靶向治疗、免疫治疗等新的治疗方法在卵巢癌治疗中的研究成果层出不穷。今天，小编给大家梳理一下卵巢癌的相关靶点及其典型药物。

FRα（叶酸受体 α, FolRα）是一种由FOLR1编码，位于细胞膜上的叶酸结合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白）。FRα是一种肿瘤细胞特异性高表达的抗原蛋白，存在于约80%的上皮性卵巢癌中，而在正常组织中表达受限，0~25%的正常卵巢样本中检测到FRα表达。因此靶向FRα有望特异性治疗包括卵巢癌等多种实体瘤。

IMGN853（MIRV，Mirvetuximab soravtansine）是由ImmunoGen开发的FRα ADC，包含叶酸受体α结合抗体、可裂解的连接子sulfo-SPDB和美登木素生物碱DM4（一种强效的微管蛋白靶向剂），DAR值在3.3至5.0，具备旁观者效应。

Mirvetuximab soravtansine分子结构

2022年11月14日，FDA加速批准Mirvetuximab soravtansine用于FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者既往已经接受过1~3次全身治疗。这项批准基于SORAYA III期试验(NCT04296890)的结果，在该试验中，Mirvetuximab soravtansine治疗患者的客观缓解率(ORR)为31.7% (95% CI: 22.9%-41.6%)，其中完全缓解率为4.8%，部分缓解率为26.9%。该人群的中位缓解持续时间(DOR)为6.9个月(95% CI: 5.6-9.7)。

Mirvetuximab soravtansine的批准为那些已经接受过大量化疗、经历毒性反应的患者提供了一个令人兴奋的选择。此外在2022年12月22日，卵巢癌NCCN指南更新至2023.V1，增加卢卡帕利一线维持治疗以及Mirvetuximab soravtansine-gynx±贝伐珠单抗治疗铂耐药卵巢癌的相关内容。

卵巢癌NCCN指南更新

2b型钠依赖性磷酸盐转运体（NaPi2b）是一种多通道的膜蛋白，该家族由NaPi2a（SLC34A1）、NaPi2b（SLC34A2）和NaPi2c（SLC34A3）构成。其中NaPi-2b蛋白通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小细胞肺癌腺癌中广泛表达，但在正常组织中表达有限。

Mersana的主要候选产品Upifitamab rilsodotin（XMT-1536，UpRi）是靶向NaPi2b的同类首创ADC，由人源NaPi2b单克隆抗体和微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F偶联而成，具有高 DAR（10-12）和可控旁观者效应。12月14日，欧盟委员会（EC）将UpRi指定为治疗卵巢癌的孤儿药。

Fleximer' Polymer可以显著增加DAR值

UpRi目前正在UPLIFT（一项针对铂类耐药卵巢癌患者的单臂注册试验）和UPGRADE（评估UpRi与其他卵巢癌疗法联合使用的1/2期临床试验）中进行研究。UpRi针对高级别浆液性卵巢癌患者的1/1b期研究中，NaPi2b阳性卵巢癌患者ORR为34%。

5T4癌胚胎抗原是一种高度糖基化的细胞表面的蛋白质，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌等 80% 实体肿瘤中高表达，在健康组织中不表达或极低表达。

Asana Biosciences与Mersana Therapeutics 开发的靶向5T4 的ADC药物ASN004，结合了新型单链scFv-Fc抗体、Dolaflexin药物连接子技术与auristatin衍生物(AF-HPA)，DAR比值约为10-12。其临床前研究结果表明，ASN004在多种肿瘤异种移植小鼠模型中能够诱导肿瘤消退，比如在A431宫颈癌模型中，实现了完全持久的肿瘤消退。

间皮素（MSLN）是卵巢癌细胞表面过度表达的肿瘤分化抗原，参与细胞凋亡、肿瘤侵袭和转移，也是卵巢癌研究的热门靶点之一。

Anetumab ravtansine（BAY94-9343）是一款ADC药物，同样已经在Ⅰ期试验中验证了疗效与安全性等。在148例间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌或乳腺癌患者当中，整体缓解率为8%，疾病控制率为53%；其中还包括了1例患者，达到了临床完全缓解。

2022 ASCO大会上公布了贝伐珠单抗联合Anetumab ravtansine周疗或紫杉醇周疗治疗铂耐药或铂难治高级别卵巢癌的Ⅱ期随机研究结果，结果表明贝伐珠单抗再挑战治疗铂耐药/铂难治高级别卵巢癌可能是有益的，使用含贝伐珠单抗方案的所有患者人群中位PFS为7.4个月（95%CI，5.2 -10.8），一些患者对Anetumab ravtansine联合贝伐珠单抗的获益时间延长。

MSLN在包括卵巢癌在内的许多恶性肿瘤中高度表达，但在正常组织中表达高度受限的特点使得MSLN成为开发卵巢癌CAR-T产品的潜力靶点。LD013是蓝盾药业子公司蓝盾生物开发的一款靶向MSLN的自体CAR-T细胞治疗产品，已获批临床，拟开发用于治疗复发性卵巢癌。

组织因子（Tissue factor，TF）是一种跨膜糖蛋白，在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤(包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症)中过表达和快速内化。同时，组织因子也能激活癌细胞上的一些特殊蛋白，刺激癌细胞生长。目前，TF成为了ADC药物开发领域又一理想靶标。

Seagen和Genmab两家公司的Tivdak是第一个用于人类的TF-ADC，其中完全人源化的抗TF mAb(HuMax-TF)通过蛋白酶可裂解的缬氨酸瓜氨酸接头与MMAE有效载荷结合。Tivdak已被批准用于宫颈癌，所以研究人员也在研究它用于卵巢癌症。

Immobilized Unconjugated Human TPBG, His,Avitag (Cat. No. TPG-H52E5) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-TPBG Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

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✍ TF蛋白高生物活性经SPR验证

Anti-TF mAb immobilized on CM5 Chip via anti-human IgG Fc antibody can bind Human Tissue Factor, His Tag (Cat. No. TF3-H52H5) with an affinity constant of 1.52 nM as determined in SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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✍ FRα蛋白高生物活性经FACS验证

2e5 of Anti-FOLR1 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 0.3 μg/mL of Human FOLR1, His Tag (Cat. No. FO1-H52H1) and negative control protein respectively, washed and then followed by PE anti-His antibody and analyzed with FACS (Routinely tested).

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