【靶点聚焦 】攻克三大“黄金点”：难点·痛点·突破点，CD3双抗或可拿下实体瘤

CD3双特异性抗体

CD3-双特异性抗体（CD3-BsAbs）是癌症免疫治疗领域中一种新兴的治疗方式。CD3-BsAbs通过同时结合肿瘤细胞上表达的肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上的CD3发挥作用。CD3-BsAbs将这两种细胞类型交联，可以形成免疫突触，这种突触通过促进T细胞活化，从而分泌炎症细胞因子和细胞溶解分子以杀死肿瘤细胞。

临床研究表明，CD3-BsAbs在血液瘤中似乎比在实体瘤中更有效，可能归因于CD3-BsAbs在实体瘤领域特有的几项挑战：

CD3-BsAbs可以通过TAA臂结合到健康细胞上的相同抗原，使T细胞转向正常组织，导致永久性组织破坏，产生靶向肿瘤外毒性。

在实体瘤中，T 细胞发挥功能首先需要渗透进入肿瘤内部。TME中实体瘤因稀疏甚至没有T细胞浸润，阻止了CD3-BsAbs将T细胞交联到肿瘤细胞，从而限制了治疗效果。

实体瘤的TME中的多种免疫抑制细胞类型会影响效应T细胞的质量。此外，免疫检查点会进一步降低肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的效应功能。

以上这些都是CD3-BsAbs现阶段在实体瘤领域所面临的挑战，要解决这些问题我们需要在这些领域找到CD3-BsAbs的有效性和安全性之间的平衡点，从而扩大CD3-BsAbs在实体瘤领域的治疗窗口。

实体瘤CD3-BsAb治疗的三大障碍

> 降低CD3亲和力：降低CD3亲和力可以维持抗肿瘤疗效，同时减少全身细胞因子的释放。

> 阻断细胞因子释放：阻断细胞因子释放如：IL-6或TNF-alpha可以减轻细胞因子风暴（CRS）。

> 增加肿瘤特异性：增加肿瘤特异性的可以提高CD3-BsAbs靶向实体瘤的安全性。

> 阶梯给药/皮下给药...

减轻CD3-BsAbs毒性的策略

> CD3-BsAbs联合：考虑到实体瘤内T细胞的衰竭及有限数量，CD3-BsAbs与其他疗法相结合或许可以强化反应效果。临床前研究表明，CD3-BsAbs联合治疗增加了肿瘤和免疫细胞上的PD-L1以及T细胞上的PD-1。

> 共刺激药物：共刺激信号可以增加T细胞扩增，从而增加效应T细胞的数量。临床前模型研究表明，当与CD3-BsAbs联用时，抗4-1BB延长了T细胞活化并增强了抗肿瘤功效。

> 削弱T细胞抑制信号：靶向免疫抑制细胞会耗尽免疫抑制细胞因子，从而降低T细胞的抑制信号，改善其效应器功能。

> 触发T细胞上的刺激性受体：CD3-BsAbs与共刺激抗体的组合已成功用于小鼠的多种肿瘤模型中。如：CD3xPSMA、双抗与共刺激激动剂4-1BB Ab的组合强化了抗肿瘤功效，提高了携带实体肿瘤小鼠的存活率。

肿瘤根除与T细胞激活程度的相关性示意图

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Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).

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Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).

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参考文献

1. Wei J, Yang Y, Wang G, et al. Current landscape and future directions of bispecific antibodies in cancer immunotherapy[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 6573.

2. Wang Y T, Ji W D, Jiao H M, et al. Targeting 4-1BB for tumor immunotherapy from bench to bedside[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13.

3. Crawford A, Chiu D. Targeting solid tumors using CD3 bispecific antibodies[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2021, 20(8): 1350-1358.

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5. Chiu D, Tavaré R, Haber L, et al. A PSMA-Targeting CD3 Bispecific Antibody Induces Antitumor Responses that Are Enhanced by 4-1BB CostimulationEnhancing PSMAxCD3 Antitumor Efficacy with Costimulation[J]. Cancer Immunology Research, 2020, 8(5): 596-608.