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【前沿进展】Cathepsin B：多肽Linker高效水解的“排头兵”

2022-02-24 14:21 浏览量：6262

精准制导 + 强效弹头，ADC占领靶向药研发制高点

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是指将高选择性的抗体 (Antibody)和强力细胞毒药物（Payload）通过Linker共价偶联而得的新型生物靶向药。综合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物对肿瘤细胞的杀伤性，同时克服了单抗的杀伤性弱和细胞毒药物副作用大的问题，具有显著的治疗优势。近几年，随着研发技术的进步，ADC药物进入爆发期。截止到2022年2月，全球已有12款ADC药物经FDA或EMA批准上市。（参与关于ADC的问卷调查，即有机会获得精美礼品一份哦，扫描文末二维码即可参与，千万不要错过哦~）

表1 12款上市ADC药物

由于ADC药物的结构较为复杂，且不同ADC药物的设计存在较大差异。即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、Linker及所连接Payload的不同，它们的效用会有所差异，引发的副作用也各不同。常见的毒副作用包括肝毒性、肺毒性、心脏毒性、消化道不良反应、血液学不良反应、输液反应、周围神经病变。增加对ADC效用机制的了解，可以稳步改进ADC设计方案并更好地管理副作用。

图1 ADC药物的组成成分

Payload的释放机制是ADC开发的关键点

Payload的释放机制因Linker类型而异。不可裂解Linker是通过细胞内溶酶体的作用，释放出Payload；而可裂解Linker可利用肿瘤微环境特异性释放Payload，且根据裂解机理不同分为：化学裂解连接子和酶裂解连接子，其中化学裂解连接子包括腙键和二硫键，酶裂解连接子主要包括葡萄糖键和多肽键。

表2 可裂解Linker分类及特点

如Seagen/武田制药的Adcetris和Padcev、罗氏的Polivy、Seagen/Genmab的Tivdak，其Linker均依赖于溶酶体蛋白酶组织蛋白酶 B的切割，进而释放Payload杀伤肿瘤细胞。

组织蛋白酶B：水解多肽型Linker必不可少

组织蛋白酶B（Cathepsin B）是一种半胱氨酸组织蛋白酶，属于组织蛋白酶家族，属于胞内酶位于细胞内溶酶体环境中。在病变情况下，也会分泌到细胞膜外周微环境或者胞外。

组织蛋白酶 B 具有羧基肽酶活性，可选择性识别某些氨基酸序列以切割序列 C 端侧的二肽接头，例如 Phe-Lys、Val-Cit、Glu-Val-Cit 和 GGFG。这些Linker在已获批的ADC中广泛应用，具体裂解机制如图2所示。

此外，组织蛋白酶B在多种肿瘤细胞中过表达，如胃、肺、食管、前列腺和子宫内膜癌细胞，并且在恶性肿瘤的不同阶段发挥不同的作用，比如通过其内肽酶活性降解细胞外基质，直接促进肿瘤的侵袭和转移。此外还可以通过降解基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-1和TIMP-2)促进肿瘤血管生成，参与细胞凋亡，促进肿瘤发展等。

图2 Cathepsin B酶切机制

为助力ADC药物研发，ACROBiosystems自主研发了高酶活的Cathepsin B蛋白产品（Cat.No. CTB-H5222），可用于评估酶切效果，保证payload在胞内高效释放。

产品特征如下：

>>>>

高酶活，酶活> 2,500 pmol/min/µg，裂解效率高；

>>>> 采用HEK293表达，更接近蛋白天然构象;

>>>> 高纯度：经SDS-PAGE验证＞95%。

验证数据

高酶活，酶活> 2,500 pmol/min/µg

Human Cathepsin B / CTSB Protein, His Tag (active enzyme) （Cat.No.CTB-H5222）通过其水解荧光肽底物 Z-LR-AMC，测定比活性 >2,500 pmol/min/µg（QC tested）。

高纯度：经SDS-PAGE验证＞95%

经SDS-PAGE验证，Human Cathepsin B, His Tag（Cat. No. CTB-H5222）的纯度高于95%

除了多肽Linker裂解酶外，针对靶点的选择以及临床前的药效评价等ADC研发过程中其他关键点，ACROBiosystems还可提供多种高质量靶点蛋白；抗MMAE抗体和多种抗独特型抗体；SPR/BLI亲和力检测及ADA开发服务，这一系列产品可满足从ADC从抗体制备，筛选到后期的生产质控全流程，协助加速ADC药物研发。

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参考文献

[1] Baah S , Laws M , Rahman K M . Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review[J]. Molecules (Basel, Switzerland), 26(10):2943.

[2] Mckertish C M , Kayser V . Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer[J].

[3] Pandiella A . Novel ADCs and Strategies to Overcome Resistance to Anti-HER2 ADCs[J]. Cancers, 2021, 14.

[4] 证券研究报告

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