OX40/OX40 Ligand：特应性皮炎治疗新热点，巨头研发竞赛正酣！

OX40，作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，是一种关键的I型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的效应T细胞和调节性T细胞表面。它的配体是OX40 Ligand（CD252），当两者结合时，能共同刺激T细胞，激活Th2等辅助性T细胞，进而增强IL-4、IFN-γ等细胞因子的表达。OX40与OX40 Ligand这一相互作用不仅关乎T细胞的活化、增殖和存活，更在炎症和免疫疾病的发病过程中发挥着举足轻重的作用。阻断这一通路则有助于改善自身抗原特异性T细胞反应，降低免疫活性，为治疗自身免疫性疾病提供了新的思路。多项临床试验和动物模型研究已证实，阻断OX40或OX40 Ligand对治疗包括SLE、RA、结肠炎、多发性硬化和炎症性肠病（IBD）等多种自身免疫性疾病具有显著疗效。因此，针对OX40和OX40 Ligand的靶点研究，有望为特应性皮炎（AD）等的治疗开辟新的道路。

OX40与配体的结合对T细胞的影响（来源于文献）

尽管OX40在肿瘤治疗领域的研发曾遭遇挫折，但其在自身免疫性疾病领域的潜力逐渐显现。安进、赛诺菲等公司在OX40抗体研发方面的突破，更是加剧了这一领域的竞争热度，使其成为自免治疗领域的一颗耀眼新星。

Amlitelimab是一款完全人源化、非耗竭OX40信号通路阻断剂，其通过与OX40 Ligand结合，旨在恢复促炎T细胞和调节性T细胞之间的免疫稳态，同时避免免疫抑制副作用，确保用药安全性。该药物目前处于临床Ⅲ期。

STREAM-AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期研究，在外用药物未能充分控制疾病或不建议使用外用药物的中度至重度特应性皮炎成人患者中评估Amlitelimab的安全性和有效性。此前的数据显示：Amlitelimab针对中度至重度特应性皮炎成人患者的2b期研究(STREAM-AD)达到了主要终点，且对2型和非2型炎症都具有潜在疗效。近日，在美国皮肤病学会(AAD) 2024年年会上，赛诺菲公布了Amlitelimab的最新2b期结果，STREAM-AD的第二部分的阳性结果显示，先前对Amlitelimab有反应并继续治疗的中度至重度AD成人患者的体征和症状持续改善了28周。

除中度至重度特应性皮炎外，Amlitelimab在哮喘等疾病中也展示出治疗潜力。

Amlitelimab的最新2b期结果（来源于赛诺菲官网）

Rocatinlimab是一种抗OX40单克隆抗体，它能够抑制并降低表达OX40的活化T细胞的数量，目前处于临床Ⅲ期。2021年6月，安进以4亿美元的首付款和8.5亿美元的里程碑付款引进Rocatinlimab，获得了日本以外地区的开发，生产和商业化的权益。

KHK4083作用机理（来源于安进官网）

2023年10 月，据 CDE 官网显示，Rocatinlimab在国内启动新 III 期临床 ROCKET-ASCEND 试验，旨在评估 Rocatinlimab 用于中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的长期安全性、耐受性和有效性。在之前II期临床试验中，Rocatinlimab治疗中、重度特应性皮炎患者达到主要终点。与安慰剂相比，在16周后接受Rocatinlimab治疗的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分获得统计显著改善。600 mg Q2W组EASI降低57.4%，600mg Q4W组降低49.7%，300 mg Q2W组降低61.1%，150 mg Q4W组降低48.3%，安慰剂组降低15%（所有剂量组与安慰剂相比）。且16周后，疗效依旧在持续改善。

安进、赛诺菲引领，国内企业也紧随其后，在OX40靶点研究上积极布局。全球已有多个靶向OX40信号通路的产品已经进入临床中，用于开发特应性皮炎等适应症。2023年12 月 25 日，据 CDE 临床试验登记与信息公示平台，信达生物OX40 Ligand单抗 IBI356 正在中国开展治疗特应性皮炎的1期临床研究，成为中国首个针对特应性皮炎适应症研发OX40 Ligand抗体的药企。

来源于CDE 官网

IMG-007是一种人源化IgG1单克隆抗体，能特异性地结合OX40受体，并阻断OX40和OX40 Ligand之间的信号转导。资料显示，由于IMG-007的Fc区经过了工程改造，具有更长半衰期并去除了ADCC效应，可以消除ADCC所导致的潜在安全性风险。

和黄医药以高达2.275亿美元授权IMG-00的独家权益给创响生物。2023年8月，创响生物宣布IMG-007在预期的有效剂量水平下，其终末半衰期均值为31天，明显长于典型IgG单克隆抗体的平均半衰期，且有潜力以每12周或更低频率给药，具有潜在BIC的潜力。目前，IMG-007在成人中重度特应性皮炎患者中的全球概念验证（POC）试验已开始入组，并完成了多例患者给药。

OX40研发之路历经坎坷，肿瘤治疗激动剂道阻且长。然而，OX40拮抗剂在特应性皮炎中的显著疗效为这一靶点带来新生。安进、赛诺菲等企业迅速布局，国内和黄医药、信达生物等企业紧随其后，期待在临床研究中取得突破，为患者带来新希望。

点击了解更多激动性靶点蛋白

点击咨询

The purity of Human OX40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. OXL-H52Q8) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 60-80 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human OX40 Protein, His Tag (Cat. No. OX0-H5224) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human OX40 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (Routinely tested).

点击申请Protocol

Immobilized Mouse OX40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. OXL-M526x) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse OX40, His Tag (Cat. No. OX0-M5228) with a linear range of 3.9-31.3 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

Loaded Anti-OX40 MAb(Human IgG1) on AHC Biosensor, can bind Human OX40 Protein, His Tag (Cat. No. OX0-H5224) with an affinity constant of 6.03 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

点击申请Protocol

Loaded Biotinylated Human OX40, Avitag,His Tag (Cat. No. TN4-H82E4) on SA Biosensor, can bind Human OX40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. OXL-H52Q8) with an affinity constant of 0.127 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

点击申请Protocol

>>> 点击查看更多免疫检查点产品

参考文献

1. OX40, OX40L and Autoimmunity: a Comprehensive Review

2. KHK4083 COLLABORATION WITH KYOWA KIRIN LUMAKRAS™ (SOTORASIB) APPROVAL. Retrieved June 1, 2021, from https://investors.amgen.com/static-files/5fa35df4-ff04-4a10-8574-5f6bd2820ae1