【双抗大有可为】CD3/CD20老将联手再掀新浪潮

双特异性抗体（BsAbs）的概念首次出现于20世纪60年代。在这之后开发BsAbs的技术创新随着基因工程技术的发展而持续发展，并加速推进了BsAbs的临床试验。

治疗性抗体和双特异性抗体开发时间轴

BsAbs可通过多种方式修饰以增强其功能，例如调节免疫原性、效应器功能和半衰期。BsAbs也可以与免疫细胞结合，诱导特异性靶向表达肿瘤细胞的杀伤，并增加效应T细胞对肿瘤的浸润。BsAbs也可以用于有效载荷递送，如抗体-药物偶联物，也可以中断受体信号传导。越来越多的临床试验在多种血液学和实体瘤中使用各种BsAbs，无论是单独使用还是与其他治疗方式联合使用。

多种双特异性抗体形式示意图

双抗领域“黄金搭档”

CD3是T细胞膜上的重要生物标志物。在T细胞表面，CD3分子与TCR以非共价键结合形成TCR/CD3受体复合物，参与TCR-CD3 复合体的装配、稳定及信号转导。CD20 在前B细胞到成熟B细胞阶段均有表达，是用于治疗 B 细胞恶性肿瘤的生物制剂的公认靶点。

CD3/CD20靶点作用示意图 图源：医药地理公众号

CD3/CD20双抗可同时结合B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，其一端发挥靶向定位功能定位肿瘤细胞表面的CD20，另一端则连接T细胞表面的CD3，以募集并激活T细胞来杀伤肿瘤细胞。作为当下热门靶点组合，CD3/CD20双抗不仅在血液瘤领域备受青睐，同时也活跃于耐药复发或难治的非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）等领域，可为肿瘤患者提供一种新的治疗选择。

双抗靶点格局

近年来全球BsAb的药物研发快速发展，截至2023年7月，根据药渡数据库检索，目前双特异性抗体的研发药物共有945个，涉及的靶点有220个，研发机构有595家，针对的适应症有264种。不包括2017年退市的Catumaxomab的话，目前获批上市的BsAb药物已经有11款，其中，围绕CD3开展的BsAb布局在各阶段均处于领跑地位。

双抗靶点布局 图源：药渡

BsAbs不仅可以连接免疫细胞（如T细胞）和靶点（如肿瘤高表达抗原），还可以同时阻断两种不同的致病介质。短短半年之内，FDA连续批准了3款CD3/CD20双抗的上市，靶向CD3/CD20药物的屡次突破与成功上市早已聚焦各家制药公司的目光。截至目前，在全球市场上已有三款药物获批上市的情况下，国内的CD3/CD20双抗想要突出重围，除了要在临床市场上检验其是否具有更好的疗效和更低的副作用，开发新的适应症从而解决未被满足的临床需求也是一个很好的思路。

✎ 应用场景1：抗体药物开发和筛选

Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).

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✎ 应用场景2：抗体药物鉴定和质控

Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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✎ 应用场景3：临床血药浓度分析

Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No.BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).

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✎ 高生物活性经ELISA验证

Immobilized Rituximab at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CD20 Full Length Protein, His Tag (Cat. No. CD0-H52H3) with a linear range of 0.4-3 ng/mL (in presence of DDM and CHS) (QC tested).

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✎ 亲和力经SPR&BLI验证

Biotinylated Human CD20 Full Length, His,Avitag (Cat. No.CD0-H82E5) captured on Biotin CAP-Series S Sensor Chip can bind Ofatumumab (Human IgG1) with an affinity constant of 1.03 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore T200) (QC tested).

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Loaded Rituximab on Protein A Biosensor, can bind with Biotinylated Human CD20 Full Length, His,Avitag (Cat. No. CD0-H82E3) an affinity constant of 31.3 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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参考文献

1.The promise of bispecific antibodies: Clinical applications and challenges. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2021.102240.

2.Bispecific antibodies and their applications. https://doi.org/10.1186/s13045-015-0227-0.

3.医药地理公众号.