【靶点聚焦】CD3：双抗领域热门“元素”解读

CD3是T细胞膜上的重要生物标志物，包括四条蛋白链（CD3δ, CD3ε, CD3γ 和 CD3ζ）。其中，两对异源二聚体（CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε）可与T细胞受体共同形成TCR/CD3复合物，参与T细胞抗原识别、信号转导和T细胞发育的调节。TCR的细胞内区域非常短，不能独立完成信号转导，如嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法的形式。与CAR-T相比，双特异性抗体可以进行剂量控制以降低毒性。因此，CD3在双特异性抗体领域是一个很有前途的肿瘤治疗靶点。

CD3的三维结构示意图

鉴于TCR-αβ亚基的细胞内区域很短，不能独立完成信号转导功能，T细胞的信号转导需要CD3与TCR复合传导。当抗原刺激TCR/CD3复合物时，CD3细胞内结构域尾部的构象发生变化。Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTKs）磷酸化TCR/CD3复合物的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）中的酪氨酸残基，产生具有SH2结构域的蛋白结合位点。磷酸化ITAM募集的ζ链相关蛋白激酶进一步介导下游信号通路的激活。

与TCR/CD3复合物相关的信号通路

TCR-T疗法是一类细胞受体基因工程改造的T细胞疗法，通过细胞基因工程改造，这些TCR-T细胞拥有了比T细胞更加强大的“亲和力”与“战斗力”。它们能够更准确、高效地识别出癌细胞，并能够引发更加强大的抗肿瘤效应。较CAR-T疗法而言，TCR-T疗法不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段。这意味着，TCR-T疗法的靶点范围更广，更有潜力冲破实体瘤的坚固防线。Tebentafusp是一款融合了抗CD3单链可变片段的针对gp100的可溶性亲和力增强型双抗TCR疗法，已被批准用于治疗HLA-A*02:01型葡萄膜黑色素瘤成年患者，根据3期随机试验结果，显示出显著的总体生存效果。

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目前，在临床阶段用于肿瘤治疗的双特异性抗体中，近一半靶向CD3抗原。CD3相关双特异性抗体具有两个抗原结合区。一个识别并结合CD3，而另一个结合癌症细胞上的靶抗原，诱导T细胞以癌症细胞为靶点。癌症细胞刺激TCR/CD3复合物激活下游信号通路，导致颗粒酶的表达和释放，进而导致肿瘤细胞膜穿孔，导致后者的溶解和凋亡。

临床研究中的CD3相关双特异性抗体

大多数以CD3为靶标开发的双特异性抗体主要针对CD3ε链。在正常人体生理条件下，T细胞上CD3抗原的主要形式是CD3δ/CD3ε和CD3γ/CD3ε的异源二聚体；因此，在设计双特异性抗体时，还需要考虑抗体与抗原其他部分之间的相互作用。此外，由于CD3ε链具有一定的灵活性，当它以单价状态存在并与其他蛋白质相互作用时（同源二聚/异源二聚），其空间结构可以发生变化。因此，研究CD3肽链蛋白的结构和生理功能对开发CD3相关抗体至关重要。