【前沿进展】【双抗大有可为】双抗开创免疫治疗多发性骨髓瘤的新时代

虽然在多发性骨髓瘤(MM)的治疗中，单抗、CAR-T细胞治疗，ADC药物等治疗策略，已经取得了许多进展，其早期临床结果似乎很有前景，但总体生存曲线仍然没有平台期，最终大多数患者会发展为进展性疾病，如治疗期间MM表面靶点表达的异质性以及丢失等现象。双特异性抗体是一种新的免疫治疗方法，旨在结合恶性浆细胞和细胞毒性免疫效应细胞(T细胞/自然杀伤细胞NK细胞)表面抗原，以创建免疫突触，导致T/NK细胞激活和恶性浆细胞的破坏。

尽管MM的新型治疗通常在已用尽大多数或所有可用治疗的患者中进行研究，但双特异性药物进入早期治疗线的可能性很大，并在不久的将来，双特异性药物可能会成为MM治疗模式的一个重要组成部分，大有可为。

MM免疫治疗的双特异性和三特异性抗体靶点

（填充色表示靶抗原的功能等级，填充强度表示转化发生阶段：临床/颜色较深；临床前/颜色较浅）

由于许多MM患者无法接受多线治疗，无论是由于合并症、治疗毒性或早期死亡，每一线连续治疗的缓解时间均较短。T细胞功能下降是MM治疗和衰老的结果，有证据表明T细胞耗竭是MM复发的显著特征。因而有必要利用T细胞重定向治疗，在治疗过程的早期实现深度和持久的缓解。鉴于高应答率、深度应答、应答的潜在持久性，相比于CAR-T疗法，毒性有限且便于给药，双抗可能在前期或早期复发中有效。

目前，已经开发出有或无Fc区域的双抗。缺乏Fc区域的分子由于体积小而容易穿透肿瘤，但由于其半衰期短，需要频繁或持续的输注；带有Fc区域的双抗已被证明具有较长的半衰期，可以降低给药频率。因此，正在进行的I期和II期试验中的所有双抗都在其抗体结构中包含了Fc区域。目前大部分双抗的研究都针对T细胞上的CD3。临床前实验也在研究NK细胞（NKp30或NKG2D）参与作为一种新的作用机制，并获得早期成功。此外，目前正在临床前研究的三特异性抗体试图添加T细胞共刺激蛋白以减少T细胞无效或在接触NK细胞时靶向双重骨髓瘤抗原。

MM免疫治疗的双特异性和三特异性抗体结构

A．靶向骨髓瘤细胞表面抗原和T/NK细胞的双抗；B．缺少Fc部分的双抗；C．靶向免疫效应细胞和两种不同骨髓瘤抗原的三特异性抗体；D．与共刺激免疫效应细胞增强细胞毒性的三特异性抗体。

为了最大限度地提高疗效和降低毒性，双/三特异性抗体应该靶向一种针对MM细胞的特异性抗原，并且在其他健康组织中表达最少。GPRC5D是一种功能未知的G蛋白偶联孤儿受体。在正常组织中，GPRC5D仅在毛囊等产生硬角质蛋白的细胞表面表达（包括毛干、指甲和舌头中央区域），而在MM细胞表面GPRC5D特异性高表达。对人骨髓样本 RNA 表达数据的分析表明，原发性恶性浆细胞表达的 GPRC5D mRNA 比外周血中B细胞表达的多 1000 倍。并且GPRC5D 的高表达与MM预后不良有关。因此，GPRC5D是治疗MM的潜在优秀靶点。

GPRC5D分布与BCMA相似，但独立于BCMA，靶向MM表面GPRC5D的抗体，在BCMA抗原逃逸模型中也表现出很好的疗效。抗GPRC5D可导致MM细胞系和原代MM细胞毒性，诱导细胞因子释放，体内活性可与抗BCMA 相媲美。因此，GPRC5D 免疫治疗在治疗晚期MM显示出巨大的潜力。

潜在的脱发可能是患者可以接受的风险，然而，毛囊被认为是一个免疫特权部位，这也解释了，在食蟹猴和小鼠中用物种交叉反应性 CAR-T细胞治疗后的小鼠明显缺乏皮肤或毛发毒性，进一步证明GPRC5D是一个有吸引力的免疫治疗靶点。

截至目前，靶向治疗MM的双抗试验至少有17个，大部分处于临床I/II期，涉及4个不同的抗原靶点，所有这些研究都针对T细胞上的CD3。其中靶向GPRC5D的双抗是由强生公司开发的靶向GPRC5D和CD3E的Talquetamab/JNJ-64407564，通过激活T细胞，诱导T细胞对GPRC5D阳性MM细胞进行杀伤。

Talquetamab作用机制示意图

Talquetamab开展的全球临床试验

小结

双抗，CD3×GPRC5D双抗，代表了MM治疗的一个有希望的策略，并可能在不久的将来整合到MM的治疗模式。当然，仍有许多未解答的问题和未探索的机会。比如，耐药性的机制目前还不清楚，值得进一步研究，以了解各种双特异性药物的合理排序/组合。

ACROBiosystems为助力双特异性抗体开发，可提供“膜杰作”——全长GPRC5D蛋白和CD3系列蛋白。

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“膜杰作”——全长GPRC5D蛋白

ACROBiosystems拥有全长多次跨膜蛋白平台化解决方案，可提供VLP、去垢剂、Nanodisc三种版本的全长七次跨膜蛋白GPRC5D，具有天然完整构象，高生物活性经Anti-GPRC5D抗体结合验证，满足更多应用场景需求，全面助力GPRC5D靶向药物及疗法研发。

一、产品列表

二、验证数据

GPRC5D-VLP (Cat. No. GPD-H52P5)

Human   GPRC5D-VLP (Cat. No. GPD-H52P5)可与Anti-GPRC5D 抗体（Human IgG4）特异性结合，线性区间为0.2-25 ng/mL。

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GPRC5D-VLP (Cat. No. GPD-HF2P7)

Fluorescent Human GPRC5D Full Length Protein-VLP (Cat.   No. GPD-HF2P7) 可与Anti-GPRC5D抗体（Human IgG4）特异性结合, 线性区间为0.4-25 ng/mL。

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GPRC5D-DDM/CHS (Cat. No. GPD-H82D6)

生物素化Human   GPRC5D, His,Avitag&Flag Tag (Cat. No. GPD-H82D6)可与Anti-GPRC5D 抗体特异性结合，线性区间为0.001-0.25 μg/mL。

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GPRC5D-Nanodisc (Cat. No. GPD-H82D4)

生物素化Human GPRC5D-Nanodisc (Cat. No. GPD-H82D4)可与Anti-GPRC5D 抗体（Mouse IgG1）特异性结合，线性区间为0.002-0.313 μg/mL。

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高质量CD3系列蛋白

产品特点及验证数据

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更齐全的产品

  CD3全系列靶点蛋白：CD3E（CD3ε）、CD3D(CD3δ)、CD3 G(CD3γ)、CD3E&CD3D (CD3ε&CD3δ）、CD3E&CD3G (CD3ε& CD3γ)

  His，His&Avi，Fc，Llama Fc，Flag等多标签设计

  Human、Mouse、Rat、Rabbit、Cynomolgus等多种属选择

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结构均一:

 CD3E&CD3D、 CD3E&CD3G，经非还原电泳和MALS技术严格确认为1:1异源二聚体。如：经还原及非还原电泳验证，Human CD3E&CD3D 异源二聚体蛋白（Cat. No. CDD-H52Wa)纯度高于95%，经SEC-MALS验证，Human CD3E&CD3D 异源二聚体蛋白（Cat. No. CDD-H52Wa)纯度高于85%。

Report

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批间一致性更高

经ELISA验证在各种应用场景中表现出高活性，并采用多种分析技术进行全面严格质控。如：不同批次的CD3E&CD3D（Cat. No. CDD-H82W6)ELISA验证结果。

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更高活性，符合药物开发要求

经与OKT3、SP34-2、UCHT1等热门抗体的结合验证完全符合药物开发要求，可加速抗体药物的开发进程。如：经ELISA验证，CD3E&CD3D (Cat. No. CDD-H52W1) 可以与BCMA×CD3 双特异性抗体结合，线性区间为0.08-3 ng/mL。 与Human IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified)(Cat. No.FCC-H5214) 不结合。

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更多应用场景覆盖

可应用于抗体免疫滴度检测，抗体筛选，亲和力测定，抗体质控和临床血药浓度分析等。如：经SPR验证，BCMA×CD3 双特异性抗体可以与CD3E&CD3D（Cat. No. CDD-H52W1）异源二聚体特异性结合，亲和力常数为31.8 nM，可应用于亲和力测定和抗体药物鉴定。

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产品列表

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