【前沿进展】重拳出击——多靶点CAR-T疗法

1、Dual CAR：是一种通过双顺反子表达载体在同一个细胞表面表达两种CAR，并具有各自独立的信号传导途径的CAR-T细胞类型，报道显示，Dual CAR被其中一种抗原识别时，信号传导强度相当于正常的T细胞激活，而当两种靶抗原同时识别时，可展现出最大的信号转导强度（通过检测ZAP-70激酶的磷酸化水平）。另外由于肿瘤细胞表面的靶抗原和CAR-T细胞表面的CAR两者之间的密度平衡与CAR-T细胞的应答强度密切相关，使得高密度表达CAR的Dual CAR-T在杀伤具有高密度靶抗原的肿瘤细胞时独具优势^[3]。

2、Tandem CAR：指在同一表达载体上串联表达两种CAR的T细胞，且只有一个共同的信号传导途径，任意一种靶抗原刺激时均可引起T细胞的激活，其中当两种靶抗原同时识别Tandem CAR时形成的二价免疫突触，可以有效阻止肿瘤表面抗原逃避并提升抗肿瘤活性^[4]。值得注意的是，来自两种不同scFv的VH和VL之间的交叉重组、病毒包装载体的大小以及鼠源scFv引起的机体排斥等原因均影响Tandem CAR的开发难度^[5]。

3、Trivalent CAR：指在单个T细胞表面同时表达三个CAR，并具有各自独立的信号传导途径的CAR-T细胞。来自Meenakshi课题组的研究人员发现^[3]，胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤微环境非常的复杂，主要表现为肿瘤细胞异质性高和血脑屏障通透性低等特征，并且会出现特定的靶抗原对变异，即使采用Dual CAR也无法覆盖足够的靶抗原。因此他们针对GBM患者开发了三价的CAR-T细胞（同时靶向HER2、IL13Rα2和EphA2），最终癌细胞的清除率接近100%。Trivalent CAR之所以具有如此强大抗肿瘤活性，是由于可以覆盖多个靶抗原并具备三条信号转导通路可高强度激活T细胞，以及Trivalent CAR与靶抗原结合时形成的三价免疫突触提高了抗肿瘤活性。

与未转染CAR的PBMC样本无结合

高特异检测CD22 CAR表达

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