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TIL细胞疗法是指从患者自身的肿瘤组织中采集并分离出具有特异性识别肿瘤细胞抗原能力的T淋巴细胞，在体外通过外通过白介素-2(IL-2)快速活化和扩增后再回输到患者体内，最终实现对肿瘤的裂解和杀伤效果的一种细胞疗法。TILs主要包括T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突细胞等，在TILs亚群中，起到正向调节免疫应答的免疫细胞包括CD4+Th1细胞、CD8+细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞M1型和树突细胞DC1型等，可发挥很好的抗肿瘤细胞免疫应答。

肿瘤组织中的TIL细胞（橙黄色） Nature biotechnology, 37(9), 969–971.

最常见的TILs生产方法是从切除的肿瘤组织中分离TIL，并使用快速扩增法(REP)在体外进行扩增：将肿瘤组织切除切成小块，然后添加胶原酶、脱氧核糖核酸酶以及透明质酸酶等将肿瘤碎片进一步消化，通过密度梯度离心或特定的细胞分选方法（MACS/FACS)）分离出TILs，虽然这种方法可快速从肿瘤中分离TILs，但细胞可能会受到损坏，一些研究建议将肿瘤块分割成1 mm³大小块后放入含有高剂量的IL-2培养基中培养两周，让TILs逐渐从组织块中流到培养基中而获取，但需要2-3天补充一次IL-2，所以该方法需使用大量的IL-2。有学者为减少体外培养周期并保持TIL的功效，他们在快速扩增法操作时，将高剂量的IL-2、抗CD3抗体和PBMC饲养层细胞添加到TIL培养体系中。

此外，学者们还研究了不同T细胞功能调节剂和细胞因子对TIL生产的影响。已经表明抗PD-1、抗4-1BB或抗CTLA-4抗体可以增加TIL扩增；与单独使用IL-2相比，IL-2、IL-15、IL-21的组合可以增强肺癌和结直肠癌来源的TIL扩增，并促进CD8+T细胞百分比以及TCR克隆多样性。

已有多种方法检测和去除整个TIL生产过程中残留的肿瘤细胞：快速扩增法的培养条件只支持淋巴细胞生长，所以残留的肿瘤细胞在培养后会死亡而去除；Ficoll-Hypaque密度梯度离心时可通过尼龙单丝网过滤消除残留的肿瘤细胞；也有研究显示，可使用经IL-2刺激的单核细胞来去除或在无血清环境中培养。此外，可采用实时定量聚合酶链反应、免疫组织化学、流式细胞术以及原位荧光杂交等，对如S100、gp-100、MART-1等肿瘤相关抗原的检测来确定是否存在残留的肿瘤细胞。

患者通过化疗和放疗后，然后通过静脉给药途径，将质控合格的约10-1500亿个的TILs随着高剂量IL-2回输到患者体内。

因TILs来自肿瘤组织，具有很强的肿瘤归巢特性，对肿瘤细胞具有良好的靶向作用，与其它免疫疗法（例如CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有（1）肿瘤特异性靶点丰富；（2）肿瘤趋向性好、浸润能力强；（3）副作用小等优势。因此TIL疗法被认为是当前实体瘤领域最具竞争力以及产业化潜力的免疫细胞治疗方式之一，此次全球首款TIL疗法获批应用于实体瘤治疗再次印证了这一点。

为更好支持TIL疗法相关研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列GMP级别IL-2、IL-15、IL-21、抗CD3抗体（OKT3）、抗CD28抗体、4-1BB Ligand、CD3/CD28抗体偶联磁珠等细胞因子、抗体以及激活磁珠，具有无菌无支原体、低内毒素、无动物源成分等特性，经细胞水平验证，适合TILs体外培养，加速您的药物研发进程。

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参考文献