【靶点聚焦】APOE，或为阿尔茨海默病治疗的“绿色通道”

APOE是一种多态性功能蛋白，分布于血浆、脑脊液和淋巴液中，主要在肝脏合成，由肝细胞分泌。APOE主要参与脂质运输和脂蛋白代谢，并介导组织细胞中的脂质分布和再分配。同时，细胞内的APOE也可能参与调节各种细胞生理或病理过程，包括调节炎症和免疫功能，维持细胞骨架组装和稳定性，保护线粒体完整性，促进神经组织修复等。此外，APOE也与各种疾病的发生和发展密切相关，特别是退行性疾病，如血管退行性疾病和神经退行性疾病。同时，APOE还可以介导肿瘤微环境中的炎症和免疫反应，刺激血管生成，并参与肿瘤进展、增殖和转移。

APOE的结构区域和功能区域示意图

尽管来自临床和病理学研究的证据表明APOE与多种蛋白（包括Tau、α-突触核蛋白和TDP43）之间存在联系，但APOE与Aβ之间的关联性最高。Kok et.al (2009)对AD患者死后脑组织的病理学研究发现，APOE4加剧了Aβ的神经内积聚、脑实质中的斑块沉积、神经毒性Aβ低聚物的形成以及脑淀粉样血管病（CAA）的严重程度。有证据表明与APOE3和APOE2相比，APOE4可以增加Aβ的产生，APOE4可能因为Aβ清除不足导致AD患病风险升高。

大脑中APOE与Aβ的代谢示意图

大多数的AD治疗都是靶向Aβ通路。然而医药市场中仅靶向Aβ药物的临床试验研究大多以失败告终，因此，迫切需要确定新的靶点和开发治疗AD的替代治疗策略。由于APOE是AD风险的主要遗传决定因素，因此，APOE可能是AD治疗的一个有吸引力的替代靶点。当前APOE治疗AD的策略分为三大类：调节APOE的表达数量；靶向APOE或靶向APOE的受体以抑制其与Aβ的相互作用。尽管基于APOE的疗法仍处于早期发展阶段，但它们在治疗AD方面显示出巨大的潜力。

靶向APOE治疗AD的策略

研究表明，除AD外， APOE还与帕金森病（PD）、心血管疾病（CVD）、III型高脂蛋白血症（Type III HLP）、多发性硬化症（MS）、2型糖尿病（T2DM）、血管性痴呆（VD）和缺血性卒中（IS）等神经退行性疾病以及其他慢性疾病有关。APOE亚型可以差异性地调节大脑中Aβ的聚集和清除，并在调节脑脂质转运、糖代谢、神经元信号和神经炎症方面显示出独特功能。APOE还可以加速疾病转化和进展的速度。因此，研究APOE及其功能可能有助于识别疾病风险，从而可以更早地识别患者群体。尽管确定APOE与发病风险之间的关联是一个相当大的挑战，但它对人类疾病的诊断、风险评估、预防和治疗至关重要。

APOE及其相关疾病

前述研究强调了APOE在神经退行性疾病中促进作用，包括APOE显著影响中枢神经系统细胞功能，并影响AD和其他以明显炎症为特征的中枢神经系统疾病的进展。然而，APOE的生理学及其在神经退行性疾病中的意义仍有很多需要研究和学习的地方。针对APOE的临床研究，将对弄清APOE在神经炎症和神经变性中的作用具有重要价值。APOE的靶向性及与致病性的相互联系将为AD及其他相关的疾病预防和治疗提供巨大的潜力空间。

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