穿越大脑“防线”：与ACRO 解锁血脑屏障递送新可能

从生理本质上看，BBB并非一堵“死墙”，而是一套高度选择性的转运系统。脑内营养供给依赖多种受体和转运体介导的跨胞运输过程，这也为药物递送提供了可借鉴的天然路径。目前研究和应用最广的策略，主要包括受体介导的转胞吞作用（RMT）、载体介导的转胞吞作用（CMT），以及若干辅助或协同机制。

RMT是目前最成熟、最具可控性的BBB穿越策略之一。其核心思路是利用脑内皮细胞表面的特定受体，将药物“伪装”为内源性配体，通过受体结合、内吞和跨胞转运进入脑实质。RMT机制尤其适合抗体、融合蛋白等大分子药物，也是当前多种中枢递送平台的设计基础。

RMT作用机制示意图

靶点推荐：

转铁蛋白受体（TfR）在脑微血管内皮细胞血液侧膜上高度表达，其生理功能是介导转铁蛋白-铁复合物进入细胞，以满足脑组织对铁的持续需求。当转铁蛋白或能够特异性结合 TfR 的配体、抗体或融合蛋白与受体结合后，TfR-配体复合物会被内皮细胞通过受体介导的内吞作用摄入，形成包裹于内吞小泡中的复合物，并进入早期内体系统。与单纯的受体回收不同，在RMT过程中，部分携带药物的内吞小泡会沿细胞内转运路径移动至内皮细胞的脑侧（abluminal side），并通过胞吐作用将药物释放至脑实质。这一过程不依赖于BBB的结构性破坏，而是利用内皮细胞自身的跨胞运输能力完成“完整穿越”。

基于这一机制，研究人员通过将治疗性分子与 TfR 结合模块进行理性设计，使其在不显著干扰铁稳态的前提下，触发 TfR介导的跨胞吞，从而实现大分子药物进入中枢神经系统。这也是目前跨BBB药物递送领域中最成熟、最具转化潜力的技术路径之一。

目前，该治疗策略已经成功应用于神经系统疾病的靶向治疗，如由Roche/Genentech基于BrainshuttleT 技术开发的Trontinemab，用于治疗阿尔茨海默症，目前处于临床Ⅲ期，Trontinemab在分子结构上融合了能够与TfR结合的模块，利用TfR介导的受体跨胞转运机制高效穿透BBB。这使得它在低剂量下就可在脑内达到高暴露水平，从而实现快速且深度的淀粉样斑块清除。

溶质载体家族3成员2（SLC3A2，CD98hc）为脑内皮细胞高表达的核心分子，需与 SLC7 家族轻链形成异二聚体，介导脑内必需氨基酸跨膜转运，支撑中枢神经系统代谢，同时参与细胞黏附、信号调控，是机体代谢与细胞功能的关键枢纽。SLC3A2胞外域结合位点在人 / 食蟹猴中高度保守，无种属屏障，作为 BBB 递送靶点兼具高特异性与安全性。经文献证实其可通过RMT，介导生物制剂跨 BBB 递送，经“特异性结合 - 内吞跨膜 - 脑内长滞留”三步实现，且可调控细胞分布，较传统 TfR 平台更安全、滞留久，为 CNS 疾病生物制剂提供新型递送路径。

在跨BBB递送研究中，胰岛素受体（INSR）是RMT的经典靶点。作为脑内皮细胞表达的跨膜蛋白，INSR可触发受体介导的跨细胞转运，将大分子配体递送至中枢。药研领域利用该机制开发人源化胰岛素受体单克隆抗体（HIRMAb）作为递送载体，通过偶联治疗性酶或功能抗体实现跨BBB的转运。尽管其转运效率较高，但由于INSR广泛分布于外周且调控糖代谢，研发中需通过亲和力修饰等手段平衡安全性与转运效能，以降低对代谢稳态的干扰。

胰岛素样生长因子I受体（IGF-IR）广泛表达于脑内皮细胞、神经细胞与胶质细胞，可结合IGF-I，参与脑组织发育、神经细胞增殖分化及代谢调控，并介导配体诱导的自身磷酸化。药物结合IGF-IR后可通过RMT入脑；其激活还能调节脑内皮细胞通透性，促进药物渗透，兼具靶向入脑与神经保护作用。目前相关研究处于临床前阶段，主要通过抗体修饰、纳米载体靶向等策略，实现药物高效入脑。

胰岛素样生长因子-II受体（IGF-IIR）主要表达于脑内皮细胞与胶质细胞，能够特异性结合IGF-II，并介导 IGF-II 的内吞降解，同时参与溶酶体酶的胞内转运过程。目前，基于IGF-IIR的相关药物仍处于临床前研究阶段，研究主要聚焦于优化药物与 IGF-IIR 的结合特异性，规避内源性 IGF-II 的竞争性干扰，并进一步探索其在神经退行性疾病领域的药物递送应用潜力。

低密度脂蛋白受体家族（LDLR）是一类广泛表达于细胞膜的跨膜蛋白超家族，核心成员包括 LDLR、LRP1（LDLR 相关蛋白 1）、LRP5、LRP6、LRP8（APOER2）等，兼具生理代谢调控与病理驱动双重功能，尤其在脂质稳态、信号传导及疾病治疗中发挥关键作用，是目前肿瘤（如高级别胶质瘤）、神经退行性疾病靶向治疗的热点靶点。有文献指出，其通过介导胆固醇摄取满足肿瘤增殖需求，激活 MAPK/Wnt 等通路促进肿瘤侵袭与耐药，同时高表达于BBB内皮细胞，可介导药物跨屏障递送。目前已有配体修饰的纳米载体（如 ANG2 修饰系统）进入临床 II 期，为胶质瘤治疗提供了 “靶向肿瘤 + 穿透 BBB” 的双重解决方案。

瘦素受体（Leptin R）是 I 类细胞因子受体超家族成员，广泛表达于BBB内皮细胞及脑内星形胶质细胞、神经元，核心通过RMT机制实现瘦素跨 BBB 转运，同时调控紧密连接蛋白表达以维持 BBB 结构与功能完整性，建立代谢与神经调控的跨屏障联系；在 2 型糖尿病（T2DM）等病理状态下，Leptin R 功能异常（如 Leprdb/db 小鼠的受体缺陷）会导致 VCAM-1、ICAM-1、MMP-9 等标志物表达紊乱，显著升高 BBB 通透性，进而加剧认知功能障碍等脑部并发症，而其作为 BBB 相关靶点具备明确研发潜力：针对 T2DM、肥胖等代谢疾病引发的 BBB 损伤，可通过激活 Leptin R 信号（如瘦素类似物、Leptin R 激动剂）修复 BBB 紧密连接、降低通透性，以减轻脑部并发症；利用其介导的 RMT 机制，可设计 Leptin R 配体修饰的纳米颗粒、融合蛋白等药物载体，助力小分子药物或生物制剂跨 BBB 递送，为阿尔茨海默病等中枢神经疾病提供新型递送策略；同时，Leptin R 信号可抑制 BBB 内皮细胞炎症反应，其激动剂有望通过抗炎、稳定屏障功能，对脑血管炎、脑外伤等引发的 BBB 破坏发挥神经保护作用。

CMT主要负责小分子营养物质的跨BBB转运，如葡萄糖、氨基酸和某些离子。虽然对大分子药物存在天然限制，但通过结构模拟或偶联策略，CMT仍可作为部分递送方案的重要组成。

CMT作用机制示意图

靶点推荐：

葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）由SLC2A1基因编码，是BBB功能维系及脑能量供应的核心跨膜蛋白，主要表达于构成BBB的脑内皮细胞，同时在星形胶质细胞中也有表达，是葡萄糖跨越BBB进入脑实质的关键载体，其功能完整性直接影响中枢神经系统稳态，突变或功能异常与多种中枢神经系统疾病密切相关，兼具疾病诊疗与药物递送双重研究价值，目前相关靶向调控研究正逐步推进中。

除 RMT 和 CMT 外，一些靶点主要通过调控BBB本身的物理完整性、局部病理微环境或药物清除速率，间接影响药物的递送效率。

靶点推荐：

在跨BBB靶点中，FcRn（新生儿Fc受体）正经历从“外排泵”到“递送载体”的角色转变。传统上，FcRn通过受体介导的跨细胞转运，将脑内IgG排回血液，是抗体入脑难的主因。但最新药物研发通过Fc段工程化改造，增强了其在生理pH下与FcRn的结合力，成功“劫持”该通路实现逆向入脑。相比TfR等靶点，FcRn介导的递送在全脑分布更广且不易饱和，为神经退行性疾病药物开发提供了极具潜力的新策略。

分化簇147（CD147），又称基底膜糖蛋白（BSG），是一种在脑内皮细胞、星形胶质细胞等中枢系统细胞中广泛表达的多功能跨膜糖蛋白。在脑卒中、阿尔茨海默病等病理条件下，其表达显著上调。CD147在BBB相关病理过程中扮演核心角色：一方面，它可通过促进β-淀粉样蛋白（Aβ）生成加剧疾病进展，加剧脑损伤；另一方面，它也能促进Aβ清除并有助于维持BBB完整性，展现出复杂且背景依赖性的双重功能。这种特性使其成为调控BBB通透性与治疗中枢疾病极具潜力的靶点，目前相关干预策略多处于临床前研究阶段。

从“强行突破”到“借道而行”，中枢递送策略的核心思路正经历根本性变革。RMT构成大分子药物跨BBB的核心通路，CMT为小分子及结构修饰策略提供重要补充，FcRn、CD147等靶点则通过调控药物的体内分布、内皮通透以及局部的病理微环境，为高效递送创造有利条件。对这些机制和靶点的系统理解与前瞻布局，正逐步成为衡量中枢递送能力与长期市场竞争力的关键维度。

依托领先的蛋白开发技术平台与严苛的质控体系，ACROBiosystems百普赛斯已系统布局跨BBB相关靶点蛋白，为BBB机制研究与药物开发提供高质量、稳定的研究工具。

靶点推荐汇总：

Human Transferrin / Transferrin R Inhibitor Screening Kit (TR-FRET)(Cat. No. FRT-P032)

In this TR-FRET assay, Human Transferrin Protein Europium-chelate is used as the Donor and FA Labeled Human Transferrin R is used as the Acceptor. An inhibition Assay was performed to evaluate the interaction between human transferrin and human transferrin R using Human Transferrin Protein resulting in a typical IC50 of 1.466 nM (QC tested).

Immobilized Human IGF-I R, His Tag (Cat. No. IGR-H5229) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IGF-I, Fc Tag with a linear range of 0.01-0.625 μg/mL (QC tested).

Brain-penetrant, anti-amyloid, bispecific antibody immobilized on CM5 Chip can bind Human Transferrin R, His Tag (Cat. No. CD1-H5243) with an affinity constant of 94.4 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

参考文献

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