《柳叶刀》背书重磅！OX40-OX40L 通路：AD 药物研发的千亿赛道突破口

特应性皮炎（AD）作为全球高发的慢性炎症性皮肤病，以顽固性皮损、剧烈瘙痒为核心特征，病程反复且严重影响患者生活质量。尽管现有免疫抑制剂、Th2靶向药物已落地临床，但仍面临应答率有限、长期用药安全性隐患、炎症通路偏移等未满足需求，新型精准靶点的挖掘与药物研发成为行业焦点。

OX40-OX40L信号通路是驱动特应性皮炎（AD）免疫紊乱与炎症进展的关键环节，为靶向AD的药物研发提供了清晰方向。OX40属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF4），是一种诱导性T细胞共刺激分子，主要表达于活化的 CD4+、CD8+ T 细胞表面，在调节性 T 细胞（Tregs）、中性粒细胞及树突状细胞（DCs）中也有低水平表达；其特异性配体 OX40L则属于TNF超家族，主要富集于树突状细胞、朗格汉斯细胞等抗原呈递细胞，同时在血管内皮细胞、肥大细胞、活化 T 细胞中也有表达。

在AD发病机制中，皮肤屏障受损后释放的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33、IL-25等关键警报素，可显著诱导抗原呈递细胞高表达OX40L。当OX40L与T细胞表面的OX40特异性结合后，通路被激活并启动磷脂酰肌醇3 -激酶（PI3K）-Akt、核因子 κB（NF-κB）等下游信号通路。这一过程不仅能强效促进以Th2为主，同时涵盖 Th1、Th17、Th22等多种致病性T细胞的活化、增殖，并刺激其释放IL-4、IL-13、IFN-γ、IL-17 等促炎细胞因子，加剧皮肤炎症反应；还能上调Bcl-xL、Bcl-2等抗凋亡分子表达，增强 T 细胞存活能力与记忆T细胞形成，直接推动皮损慢性化与疾病复发。病理层面，AD患者病变皮肤中OX40阳性T细胞数量较正常皮肤显著增加，且OX40/OX40L的表达水平与疾病严重程度呈正相关，为通路异常激活提供了直接佐证，也印证了靶向阻断该通路的临床价值。

OX40L/OX40在AD中的作用机制

（来源：https://doi.org/10.1007/s13555-024-01253-6）

近日，国际顶级期刊《柳叶刀》正式发表了新型 OX40 靶向疗法Rocatinlimab治疗中重度 AD 的两项关键3期临床试验（ROCKET-IGNITE 与 ROCKET-HORIZON）的两项结果，旨在评估罗卡替尼单药治疗成人中重度AD的疗效与安全性。

两项试验均采用随机双盲安慰剂对照设计，给药方式统一为皮下注射：第 0、2、4 周给予负荷剂量，随后每 4 周一次维持给药，末次给药为第 20 周，总治疗周期 24 周。随机化分层因素包括基线疾病严重程度（vIGA-AD 3 分 vs 4 分）和地理区域（日本、非日本亚洲国家、世界其他地区），确保样本代表性与数据客观性。两项试验的核心差异在于剂量组设置与样本量分配：

两项研究均成功达到主要终点，且疗效数据表现亮眼。在ROCKET-IGNITE研究中，300mg与150mg剂量组分别有42%和36%的患者实现EASI-75（皮损改善≥75%），显著高于安慰剂组的13%；vIGA-AD评分达到“完全清除或几乎清除”（0或1分）的患者比例分别为24%和19%（安慰剂组为9%）。ROCKET-HORIZON研究也观察到一致的优势趋势。

安全性方面，Rocatinlimab 展现出优异的耐受性。常见不良事件多为与首次注射相关的一过性反应（如发热、寒战），严重不良事件发生率低（2%-5%），与安慰剂组（4%-6%）相当。尤为重要的是，疗效随时间推移持续增强，至24周研究结束时未达平台期，提示长期治疗潜力巨大。

Rocatinlimab是一种人源化IgG1抗体，通过抑制OX40信号，可抑制和减少致病性T细胞，此前已在Ⅱb期临床研究中展现出良好的治疗潜力。这两项研究的成功不仅验证了OX40通路作为AD治疗新靶点的重要性，也奠定了Rocatinlimab作为中重度AD患者一种安全有效的新选择。

OX40-OX40L 通路的明确机制与临床数据支撑，吸引了全球多家药企布局相关药物研发，除了已公布3期结果的Rocatinlimab外，多款候选药物凭借差异化设计与独特优势，在研发赛道中稳步推进：

> BAT6026 注射液（百奥泰）：一款具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）增强功能的抗 OX40 全人源化单克隆抗体。其创新设计不仅使其在 AD 治疗中具备潜在优势，还同步探索在晚期实体瘤治疗中的应用价值，通过双适应症布局拓宽市场空间，目前相关研发工作正在有序推进。

> Amlitelimab（赛诺菲）：一种可通过皮下给药的完全人源化单抗，其最大亮点在于采用 “非耗竭性” 作用机制 —— 即在不清除 T 细胞的情况下，通过调节 T 细胞功能发挥抗炎作用。这一特性有望避免传统免疫抑制剂可能导致的免疫功能低下、感染风险增加等问题，为炎症性疾病治疗提供新的标杆，目前已进入临床关键阶段。

> APG990 注射液（Pogee Therapeutics）：一款针对 OX40L的新型皮下单克隆抗体，其显著优势在于超长半衰期（约为 60 天），临床前研究与早期临床试验均显示其具有良好的耐受性，支持每 3 至 6 个月进行一次潜在的维持给药，大幅降低患者的治疗负担与用药频率，提升治疗依从性。

值得一提的是，OX40靶向药物的长效性是其核心竞争力之一。临床前研究数据显示，此类药物有望实现每12周一次的给药频率，相较于现有部分需频繁给药的疗法，在患者体验与治疗依从性上具有明显优势。随着 3 期临床数据的落地与更多候选药物的推进，OX40-OX40L通路正成为特应性皮炎药物研发领域的核心突破口。

为了满足市场对OX40及OX40L相关药物的研发需求，ACROBiosystems百普赛斯开发优化了一系列相关产品，包括高质量靶点蛋白；OX40:OX40L抑制性筛选试剂盒；OX40/OX40L过表达细胞株以及OX40报告基因细胞株。这一系列产品可满足从免疫、抗体筛选和表征、、细胞功能验证、信号通路研究到后期的生产质控全流程，协助加速AD等多种疾病药物的研发。

高纯度OX40/OX40L蛋白，OX40L三聚体结构经SEC-MALS验证、高生物活性经ELISA/BLI等验证。

• 基于TR-FRET 免洗；高通量（支持500次测试）；验证数据全面

• 基于竞争性ELISA 准确可靠；高重复性；96T&快速通用；最小的基质干扰

• OX40报告基因细胞株：基于明确MOA设计，稳定传代超20代，适用于筛选抗OX40或抗OX40L的中和抗体，以及可结合并激活OX40的配体或激动剂抗体。

• OX40/OX40L过表达细胞株：表达活性经FACS验证，确保了其在研究和药物开发中的可靠性和有效性。

OX40 Ligand产品列表

验证数据

👉 OX40 Ligand蛋白天然结构及高纯度（＞95%）经SEC-MALS验证

The purity of Human OX40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. OXL-H5243) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 55-75 kDa verified by SEC-MALS.

👉 OX40与抗体的结合活性经ELISA验证

Immobilized Human OX40 Protein, His Tag (Cat. No. OX0-H5224) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human OX40 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (Routinely tested).

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👉 OX40与OX40 Ligand的结合活性经BLI验证

Loaded Biotinylated Human OX40, Avitag,His Tag (Cat. No. TN4-H82E4) on SA Biosensor, can bind Human OX40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. OXL-H5243) with an affinity constant of 91.3 pM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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👉 OX40与OX40 Ligand的结合活性经FACS验证

FACS assay shows that recombinant Human OX40 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. OX0-H5252) can bind to 293T cell overexpressing human OX40L. The concentration of OX40 is 0.01 μg/mL (Routinely tested).

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👉 使用TR-FRET抑制剂筛选试剂盒(Cat. No. FRT-P014)筛选中和抗体

Human OX40 / OX40 Ligand Inhibitor Screening Kit (TR-FRET)

Inhibition of Europium-chelate labeled Human OX40 Ligand Protein : FA Labeled Human OX40 Protein binding by Anti-OX40 Antibody

Premix serial dilutions of Anti-OX40 Antibody (1:2 serial dilution, from 10 μg/mL to 0.0024 μg/mL (66.67-0.016 nM)) and FA Labeled Human OX40 Protein. Then add Human OX40 Ligand Protein Europium-chelate and incubate at room temperature (20℃-25℃) for 1 hours. Detection was performed with IC50 of 0.7388nM. The assay was performed according to the above-described Datasheet (QC tested).

👉 Signaling Bioassay验证细胞性质

经Signaling Bioassay验证，用连续稀释的OX40L蛋白刺激，EC50值约为0.0106 μg/mL，最大诱导倍数约为12.04。

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参考文献

Yilmaz, O., Torres, T. Extended Half-life Antibodies: A Narrative Review of a New Approach in the Management of Atopic Dermatitis. Dermatol Ther (Heidelb) 14, 2393–2406 (2024).