关注公众号
世界阿尔茨海默病日，揭秘“脑海中的橡皮擦”
发布日期：2025-09-18
浏览量：868
2025年9月21日是第32个世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）并非单纯的自然衰老，而是一种起病隐匿、持续进展的神经系统退行性疾病，是痴呆症中最主要的类型。该疾病通过病理性损害大脑神经元，逐步侵蚀患者的记忆与认知功能，晚期甚至会影响基本的生理活动。尽管近年来在AD发病机制、早期诊断以及药物研发方面取得了一定的进展，但现有药物仅能在一定程度上缓解症状或延缓病情，无法从根本上逆转疾病进程。因此，开发更有效、更精准的治疗药物，仍是当前亟待突破的方向。
https://doi.org/10.3390/nu15173688
AD的进行性发展阶段
AD的核心病理特征主要体现在两大相互作用的级联过程：Aβ异常沉积与Tau蛋白病理性磷酸化。淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE-1）和γ-分泌酶依次切割产生Aβ肽，聚集成具有神经毒性的寡聚体。这些寡聚体不仅可通过Nogo受体等与神经元膜结合，导致钙信号失衡、线粒体功能障碍，还会直接损伤突触传递。与此同时，在GSK-3β、CDK5与MAPK等激酶调控紊乱的背景下，Tau蛋白过度磷酸化，逐渐脱离微管并聚集为神经原纤维缠结，破坏轴突运输功能，最终诱发神经元死亡和认知功能下降。
https://doi.org/10.1002/ibra.12197
AD的退行性级联反应
除这两大核心病理外，AD还伴随多重机制的协同作用：胆碱能缺陷（AChE、BChE活性异常导致乙酰胆碱不足）、神经炎症（如APOE4等位基因带来的风险、TREM2介导的小胶质细胞功能失调，共同加剧炎症反应与Aβ清除障碍）、突触功能障碍（如NPTX2下调及Nogo受体介导的神经再生抑制）、以及代谢与保护因子异常（如Progranulin缺乏、脂质代谢紊乱）。这些因素与Aβ和Tau相互作用，形成复杂的病理网络，共同驱动疾病进展。
https://doi.org/10.1038/s41392-024-01911-3
AD的发病机制
多年来，临床治疗主要依赖于胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）。它们通过提高大脑中乙酰胆碱水平或调节谷氨酸能信号，在一定程度上改善患者的认知症状和行为异常，但无法阻断神经退行进程。
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.01.047
胆碱酯酶抑制剂的作用机制
以Aβ为靶点的免疫疗法是近年来AD治疗领域的重大突破。代表性单克隆抗体药物如仑卡奈单抗和多奈单抗已获批用于早期AD患者的治疗。该类药物能有效清除大脑中的Aβ斑块，并在临床试验中展示出延缓认知衰退的显著疗效。然而，这类药物也存在一定局限性，如可能引发淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等副作用，且对中晚期患者疗效有限。
https://doi.org/10.1002/cdt3.155
多奈单抗的作用机制
随着对AD病理机制的深入理解，当前药物研发已突破传统Aβ靶点的局限，呈现出多靶点、多通路协同推进的多元化趋势：
> 抗Tau疗法：包括聚集抑制剂、单克隆抗体和疫苗，旨在阻止神经原纤维缠结的形成与扩散。
> 抗神经炎症：以TREM2等受体为靶点，调控小胶质细胞从促炎表型向保护表型转化，增强病理蛋白清除能力。
> 代谢与营养因子调控：通过改善大脑胰岛素信号通路等方式，改善大脑能量代谢并增强神经元存活能力。
> 多靶点药物：开发可同时作用于多条通路的小分子药物，如整合乙酰胆碱酯酶抑制和GSK-3β或MAO-B调控功能，实现协同治疗效果。
https://doi.org/10.1002/trc2.70098
不同作用机制分类的AD药物在各研究阶段的数量
Aneuro是ACROBiosystems百普赛斯专注于脑神经科学领域的品牌，可提供针对AD研究的前沿解决方案，包括靶点蛋白、预制前体纤维（Pre-formed Fibrils, PFFs）、细胞株以及p-tau抗体等，助力加速AD的基础研究与药物开发。
>点击图片查看Aneuro，助力脑科学研究
👇Aβ蛋白：高纯度经SDS-PAGE及SEC-MALS双重验证
Human APP Protein, His Tag (Cat. No. APP-H52H3) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 95%. As verified by SEC-MALS, the purity is more than 85% and the molecular weight of this protein is around 80-110 kDa.
👇Tau PFFs：高诱导活性经细胞实验验证
Human Tau-441/2N4R Pre-formed Fibrils Protein, Tag Free (Cat. No. TAU-H5115) induced significant protein aggregation in the cytoplasm of HEK293/Human Tau-K18 (GFP) Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP087). The fluorescence of GFP-Tau (Green) and DAPI (Blue) were detected by confocal microscope. A. Lipo2000 transduction. B. Lipo2000 and Human Tau-441 / 2N4R Protein, Tag Free (Cat. No. TAU-H5117) transduction. C. Lipo2000 and Human Tau-441 / 2N4R Pre-formed Fibrils Protein, Tag Free transduction. Scale bars, 50 μm.
👇p-Tau217抗体：磷酸化Tau检测能力经免疫荧光验证
Immunofluorescent staining (10X) of phosphorylated tau in treated SH-SY5Y neuroblastoma cells with purified p-tau217 Antibody (Cat. No. TAU-MY2102) at 1:100 dilution. DAPI (blue) was used as nuclear counterstain.
参考文献
1. Pinto-Hernandez P, Castilla-Silgado J, Coto-Vilcapoma A, et al. Modulation of microRNAs through lifestyle changes in Alzheimer’s disease[J]. Nutrients, 2023, 15(17): 3688. https://doi.org/10.3390/nu15173688
2. Mohapatra T K, Nayak R R, Ganeshpurkar A, et al. Navigating the treatment landscape of Alzheimer's disease: Current strategies and future directions[J]. ibrain, 2025, 11(2): 162-184. https://doi.org/10.1002/ibra.12197
3. Zhang J, Zhang Y, Wang J, et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2024, 9(1): 211. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01911-3
4. Singh B, Day C M, Abdella S, et al. Alzheimer's disease current therapies, novel drug delivery systems and future directions for better disease management[J]. Journal of Controlled Release, 2024, 367: 402-424. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.01.047
5. Jayaprakash N, Elumalai K. Translational Medicine in Alzheimer's Disease: The Journey of Donanemab From Discovery to Clinical Application[J]. Chronic Diseases and Translational Medicine, 2025, 11(02): 105-116. https://doi.org/10.1002/cdt3.155
6. Cummings J L, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025[J]. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2025, 11(2): e70098. https://doi.org/10.1002/trc2.70098
热文推荐
相关产品