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【代谢专题】突破注射瓶颈！PCSK9口服抑制剂三期临床试验成功

发布日期：2025-09-12

浏览量：1586

全球心血管代谢疾病防治领域，降脂药物的创新突破一直备受关注。2025年9月2日，默沙东（Merck & Co., Inc.，在美国和加拿大以外地区称MSD）宣布，其自主研发的PCSK9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，前蛋白转化酶亚型9）口服抑制剂Enlicitide在关键三期临床研究CORALreef Lipids中取得积极结果。这是首个在三期临床中证实可显著、临床意义明确降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）的口服PCSK9抑制剂，有望打破长期以来PCSK9治疗依赖注射剂型的局面，为高胆固醇血症患者带来全新治疗选择。

全球首款经三期临床验证的口服PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂因其强效的降脂作用，在近十年成为动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）预防的重要工具，但目前已上市产品均为单克隆抗体注射制剂，患者依从性和使用便捷性始终是推广的瓶颈。

Enlicitide 三期临床达到所有主要和关键次要终点（消息来源：默克官网）

Enlicitide是一种创新型大环肽小分子药物，可口服每日一次，通过与PCSK9结合，阻止其与LDL受体相互作用，从而促进LDL受体回收，增强血液中LDL-C的清除，作用机制与注射用PCSK9单抗一致。在最新公布的CORALreef Lipids研究中，Enlicitide在24周时对LDL-C的平均降幅相较安慰剂达到统计学显著性和临床意义，且对非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a) [Lp(a)]等其他动脉粥样硬化危险因子同样展现了明显改善。

安全性方面，CORALreef Lipids是迄今为止针对Enlicitide开展的最大规模三期研究，入组对象包括已接受中高强度他汀治疗但仍LDL-C升高的ASCVD患者，或明确记录有他汀不耐受的患者。研究结果显示，Enlicitide治疗组与安慰剂组在不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率上无显著差异，因不良事件停药比例低且相当，安全性和耐受性均表现良好。这是继CORALreef HeFH和CORALreef AddOn两项三期研究后，Enlicitide第三次在三期试验中证实显著降脂疗效。目前，一项纳入超过1.45万例患者的长期心血管结局试验（CORALreef Outcomes）也已完成入组，将进一步验证其降低心血管事件风险的潜力。

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🪄 重组蛋白：PCSK9，ANGPTL3，ASGR1，LDL R ：由人源细胞表达，经SDS-PAGE、SEC-MALS、ELISA及SPR全面严格的质量验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性等优点，适用于免疫、筛选、候选药物功能验证等场景。

🪄 报告基因细胞株：THRA，THRB：产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向THRA，THRB药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。

🪄 功能细胞株：ASGR1，ASGR1&ASGR2：ASGR1、ASGR1&ASGR2抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可全面满足早期药物发现与筛选、研究接近天然表达水平目标蛋白功能等不同应用场景。

🪄 抑制剂筛选试剂对：PCSK9 [Biotinylated] : LDL R抑制剂筛选试剂对：利用独特的生物素化蛋白开发高质量抑制剂筛选试剂，搭配适用的方法学可用于抑制剂筛选和质控放行。

验证数据

PCSK9蛋白：经SDS-PAGE及SEC-MALS验证，具备高纯度

The purity of Human PCSK9 Protein, His Tag (MALS verified) (Cat. No. PC9-H5223) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 95% verified by SEC-MALS.

PCSK9蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

Immobilized Human LDL R, Fc Tag at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Cynomolgus PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-C5223) with a linear range of 0.078-0.313 μg/mL (QC tested).

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ANGPTL3蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

Immobilized Human Angiopoietin-like 3, His Tag (Cat. No. AN3-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human ANGPTL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.5-2 ng/mL (QC tested).

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LDL R蛋白：经BLI验证，具备亲和力特性

Loaded Human PCSK9, Fc Tag (Cat. No. PC9-H5256) on Protein A Biosensor, can bind Human LDL R, His Tag (Cat. No. LDR-H5224) with an affinity constant of 12.7 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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ASGR1&ASGR2过表达细胞株：经FACS验证，确保ASGR1与ASGR2抗原长期稳定共表达

Cell surface staining was performed on HEK293/Human ASGR1&ASGR2 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP172) or negative control cell using APC-labeled anti-ASGR1 antibody and PE-labeled anti-ASGR2 antibody.

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THRA和THRB报告基因细胞株：可用于筛选THR-β选择性激动剂

The Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF181) and Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF180) were incubated with serial dilutions of Resmetirom (a THR-β-selective agonist), respectively. The max induction fold of Resmetirom determined on Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 31.96, and on Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 1.92, which exhibited higher potency and selectivity for THR-β over THR-α.

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