Science丨新一代靶向Transferrin R抗β淀粉样疗法：具有更高入脑率，更低ARIA风险

近日，来自Denali Therapeutics公司的Y. Joy Yu Zuchero团队在《Science》发表题为Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA的文章，展示了一款其开发的基于靶向转铁蛋白受体（Transferrin R,TfR）的转运载体（Transport Vehicle, TV）技术在提升抗体入脑效率和降低影像学不良反应（Amyloid-Related Imaging Abnormalities，ARIA）风险方面的突破性成果。

图1. ATV载体Fc结构域突变改造策略¹

大脑血管周围的血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）具有高度选择性，包括抗Aβ抗体在内的大分子药物入脑率不足1%。即便有少量药物分子成功跨越BBB，也常被血管淀粉样斑块阻滞，增加炎症和脑水肿风险，尤其在APOE ε4携带者中更为明显。这一情况严重限制了药物剂量和对患者的适用性。如图1所示，Denali团队根据TfR跨越BBB进行药物递送的原理，基于TfR靶向转运载体（ATV/TV）平台，利用“杵臼结构”（knob-in-hole, KIH）构建双特异性抗体。同时，在IgG1 Fc区引入cisLALA不对称点突变，抑制TfR介导的ADCC/CDC毒性并保留Fab靶标效应功能，最终将改造后的ATV与抗Aβ Fab偶联，形成新型治疗候选抗体ATV^cisLALA:Aβ。相比传统抗体设计，这种新型抗体的效应功能被削弱，使得抗体能够与大脑中的靶点快速结合，同时不会损害血液中表达TfR的红系前体细胞。

图2. 动物实验表明，TfR介导anti-Aβ脑递送可提高入脑效率并减轻ARIA发生¹

在最新的动物实验中，研究团队利用TfR人源化敲入小鼠模型，系统评估了新型抗体ATV^cisLALA:Aβ的疗效和安全性。结果显示，该策略在多个关键维度均展现出突破性优势：

传统Aβ抗体或未经优化的TfR靶向抗体，往往因激活TfR阳性红系前体细胞而导致循环网织红细胞数量下降甚至耗竭，引发血液学安全隐患。而在同等剂量（10 mg/kg）下，ATVcisLALA:Aβ未造成显著的红细胞减少，显示出对造血系统的良好耐受性。这意味着该设计在跨BBB高效递送的同时，有效避免了全身性毒副作用。

通过免疫组化和脑组织三维成像分析，研究者发现，传统Aβ抗体主要集中在脑脊液及脉络丛区域，对脑实质和血管区的渗透有限。相比之下，ATV^cisLALA:Aβ在脑实质、血管系统及深部神经组织中均实现了广泛而均匀的分布，显著提升了与脑内Aβ斑块的结合几率。这一结果表明，新抗体真正突破了BBB的递送瓶颈。

在5xFAD阿尔兹海默症小鼠模型中，ATV^cisLALA:Aβ不仅显著降低了脑内小型Aβ斑块的负荷，还成功激活小胶质细胞吞噬反应。与缺乏效应功能的ATV^LALA:Aβ相比，cisLALA保留了足够的免疫效应功能，能够有效募集并激活小胶质细胞，发挥清除作用。这意味着患者在获得更高脑内抗体浓度的同时，仍能保持关键的免疫介导清除机制。

淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）一直是Aβ抗体治疗的最大安全隐患，表现为脑血管周围水肿、出血和炎症。在小鼠模型中，MRI和组织学检查结果表明，ATV^cisLALA:Aβ治疗组的ARIA样病变发生率明显低于传统Aβ抗体组。进一步的免疫组化证实，新抗体在CAA易感血管区的沉积风险更低，同时减少了潜在的血管炎症反应。

总体来看，ATV^cisLALA:Aβ在实验动物中实现了更高脑内递送效率、更广分布、更强Aβ清除能力，同时显著降低了血液学毒性和ARIA风险。这不仅验证了其工程化设计的成功，也为抗Aβ单抗临床应用提供了更安全、更高效的新思路。

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验证数据

• TfR蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

Immobilized Human Transferrin Protein, His Tag (Cat. No. TRN-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Transferrin R, His Tag (Cat. No. CD1-H5243) with a linear range of 2-7.8 ng/mL (QC tested).

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FACS analysis of Transferrin R on HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line.

FACS assay shows that Anti-Transferrin Receptor antibody can bind to HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP089). HEK293/Human Transferrin R Stable Cell Line was red line, Negative control HEK293 cells was grey line (QC tested).

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参考资料：

1. Michelle E. Pizzo et al. ,Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA.Science389,eads3204(2025).

DOI:10.1126/science.ads3204