【最新研究】RWYD-MMAE：精准靶向整合素α6，抑制肺腺癌

RWYD-MMAE为LUAD的靶向-免疫联合治疗

提供突破性策略

肺癌（Lung Caer）是全球癌症相关死亡的主要原因，其中LUAD是最常见的亚型。尽管治疗不断进步，但因诊断延迟、进展迅速及耐药性强，患者预后仍不理想，5年生存率仅约15%。整合素（Integrin）是一类参与细胞-基质信号传导、增殖和侵袭的I型跨膜糖蛋白，其中，Integrin α6亚基由ITGA6编码，可与β1或β4形成异源二聚体，在多种肿瘤中过度表达且与复发和不良预后相关，被视为潜在的诊断与治疗靶点。然而，整合素α6在肺腺癌（LUAD）中的表达特征及功能仍有待深入研究。

图1. RWYD-MMAE药物结构与作用机理¹

首先，研究团队将RWYD通过连接子mc-vc-PABC与微管抑制剂MMAE偶联，合成了新型肽偶联药物RWYD-MMAE（图1），可特异性靶向Integrin α6阳性癌细胞，实现药物的精准递送与释放。相比抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC），PDC的分子量更小、穿透性更强、毒性更低、成本更低。

图2. RWYD-MMAE可改善免疫抑制性肿瘤微环境¹

RWYD-MMAE在LUAD模型中展现出卓越的抗肿瘤活性和良好安全性，结果表明，RWYD-MMAE可通过重塑肿瘤免疫微环境（如降低髓源性抑制细胞（MDSC）浸润、增强CD8⁺T细胞募集）与抗程序性死亡受体-1（Programmed Death-1,PD-1）免疫疗法协同增效，进一步提升抗肿瘤免疫反应（图2），以下为论文研究的核心发现。

研究团队通过GSCA数据库及临床样本分析，确认了Integrin α6在LUAD组织及细胞系中显著高表达，且其表达水平与病理分期呈正相关（p<0.0001）。高表达Integrin α6患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著缩短（p<0.01），提示其在LUAD中具有潜在的预后生物标志物价值及靶向治疗意义。

RWYD-MMAE通过与α6β1/α6β4高亲和力结合（经BLI验证）发挥靶向抗肿瘤作用。其细胞毒性显著依赖α6表达水平（p<0.0001），ITGA6敲除后药效明显减弱。机制上，RWYD-MMAE通过诱导G2/M期阻滞和凋亡（Cleaved-Caspase3/PARP↑，Bcl-2/CDK2↓）抑制LUAD细胞增殖、迁移及侵袭，疗效显著优于游离MMAE（p<0.001）。

在Lewis肺癌C57BL/6小鼠模型中，RWYD-MMAE的最大耐受剂量（MTD）确定为2.5 mg/kg，其单药治疗使肿瘤体积和重量显著减少超过80%（p<0.0001 vs 对照组）。药物安全性评估显示，5 mg/kg剂量组出现显著体重下降（>20%）和致死性毒性，而在治疗剂量范围内（≤2.5 mg/kg）未观察到肝肾功能异常或血液学毒性等不良反应，证实该药物具有良好的治疗安全性。

RWYD-MMAE单药即展现出显著的免疫调节作用，经治疗后MDSC浸润（p<0.0001）显著减少，CD8⁺T细胞促进聚集（p=0.0023）并下调程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1,PD-L1）的表达（p<0.0001）。与抗PD-1抗体联合治疗后，协同效应更为突出，CD8⁺T细胞数量倍增（p<0.0001）且MDSC几乎完全清除（p<0.0001），肿瘤抑制效果显著优于单药治疗（p<0.0001）。RWYD-MMAE通过双重机制增强抗PD-1免疫治疗效果：一方面通过下调PD-L1表达减少肿瘤免疫逃逸，另一方面通过促进细胞毒性CD8⁺T细胞浸润增强抗肿瘤免疫应答。

PD-1和PD-L1是免疫反应的关键调节因子，在免疫治疗和抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。RWYD-MMAE能有效抑制PD-1/PD-L1通路，显著增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果。这一联合治疗策略为肺腺癌（LUAD）患者提供了新的治疗选择，有望改善现有免疫治疗的临床疗效，具有重要的转化医学价值。

推荐阅读

>>【疗效显著】安进DLL3/CD3双抗临床3期取得重大突破

>>【靶点聚焦】小细胞肺癌新希望！SEZ6-ADC疗法大有可为

ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，推出包括Integrin α6β1，Integrin α6β4在内，覆盖24种整合素异源二聚体亚型分子、Integrin α1单体及相关配体药物开发工具，全面满足靶向整合素及相关配体的药物开发需求。

☛ 重组蛋白覆盖24种亚型的Integrin异源二聚体蛋白，Integrin α1单体蛋白及整合素相关配体蛋白：均由人源细胞表达，覆盖多标签，具有高纯度、高活性、高批间一致性特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

24种亚型的Integrin异源二聚体蛋白分子列表

Integrin α1单体蛋白产品列表

整合素相关配体蛋白分子列表

☛ Integrin α4β7：MAdCAM-1[Biotinylated]抑制剂筛选ELISA试剂盒：专为检测和筛选Integrin α4β7-MAdCAM-1信号通路抑制剂而设计，能有效定量评估候选分子对Integrin α4β7与其受体MAdCAM-1结合的抑制效果。该试剂盒灵敏度高、特异性强，适用于药物开发中的高通量筛选，帮助研究人员快速筛选出具有潜力的Integrin α4β7靶向抑制剂及QC质控放行。

☛ Integrin αVβ6过表达细胞株

过表达细胞株Integrin αVβ6抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和细胞水平分子杀伤活性评价等需求。

整合素开发工具验证数据

The purity of Human Integrin alpha 6 beta 4 Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified) (Cat. No. IN4-H52W3) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

Immobilized Human Integrin alpha 6 beta 4 Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. IN4-H52W3) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Laminin 511 Protein, premium grade (Cat. No. LA8-H5283L) with a linear range of 0.8-13 ng/mL (QC tested).

• Integrin α6β1蛋白：经SPR验证，具备高亲和力

Human ITGA6&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. IT1-H52W7) captured on CM5 chip via anti-His antibody can bind Human Laminin 511 Protein, premium grade (Cat. No. LA8-H5283L) with an affinity constant of 8.01 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

• Integrin α6β1蛋白：经BLI验证，具备高亲和力

Loaded Human Laminin 511 Protein, premium grade (Cat. No. LA8-H5283L) on Protein A Biosensor, can bind Human ITGA6&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. IT1-H52W7) with an affinity constant of 6.65 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

点击申请Protocol

Cell surface staining was performed on HEK293/Human Integrin alpha V beta 6 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP125) or negative control cell using anti-human Integrin alpha V antibody followed by staining with FITC anti-mouse IgG Antibody.

点击申请Protocol

Cell surface staining was performed on HEK293/Human Integrin alpha V beta 6 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP125) or negative control cell using anti-human Integrin beta 6 antibody followed by staining with PE anti-human IgG Fc Antibody.

点击申请Protocol

更多肺癌相关药物开发工具推荐

＞＞点击了解DLL3药物开发工具

＞＞点击了解SEZ6药物开发工具

参考资料：

1. Gao W, Wang Q, Li S, Chen W, Luo B, Xie K, Liao H, Zhong L, Chen Y, Wen Z, Feng G. Promising therapeutic efficacy and safety of a novel integrin α6-targeting peptide-drug conjugate in lung adenocarcinoma. Mol Cancer. 2025 Jul 5;24(1):190. doi: 10.1186/s12943-025-02395-7. PMID: 40616126; PMCID: PMC12228291.