【代谢专题】兼顾疗效与依从性，首款口服PCSK9抑制剂有望获批上市！

高胆固醇血症（Hypercholesterolemia）是一种血液中胆固醇异常升高的疾病，根据WHO统计全球约有39%的成年人受影响。即使通过饮食和生活方式的调整，部分患者仍难以有效控制胆固醇水平，需借助药物治疗。该疾病是诱发ASCVD（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，动脉粥样硬化性心血管疾病）的重要风险因素，可显著增加心脏病和中风的发病风险，是导致心血管疾病相关死亡的主要原因之一。

（消息来源：Merck官网）

传统他汀类药物在降低LDL-C和预防心血管疾病方面效果显著，但仍存在一定局限性，部分患者因个体差异及遗传因素可能无法通过他汀类药物将血脂控制在理想水平；而注射类PCSK9抑制剂相较他汀类药物有更好的疗效，但也存在使用成本高、需长期注射、患者依从性差以及医保覆盖受限等缺点。Enlicitide作为口服PCSK9抑制剂，在提高血脂达标率和改善患者依从性方面展现出更优越的疗效。首先，Enlicitide可通过每日口服的方式，实现与抗体相当的疗效与特异性，靶向已被验证的PCSK9-LDL R信号通路调控血脂水平。其次，口服给药方式能够惠及大量未得到充分治疗或对注射治疗存在顾虑的患者群体，可充分满足对于血脂控制达标及高依从性的治疗需求。

目前，全球PCSK9抑制剂生物药市场正在迅速扩张。据行业分析，2024年整个PCSK9抑制剂的市场规模约为25亿美元，预计未来几年将以8%–19%的年复合增长率持续扩大，2030年代市场有望突破数十亿美元。当前获批上市的PCSK9抑制剂均为注射类药物，针对日益增长的市场需求，口服类PCSK9抑制剂的开发可能会颠覆当前由注射治疗药物主导的市场形势。

PCSK9抑制剂的作用机制¹

在本次Merck公布结果的两项III期临床试验结果中，口服类PCSK9抑制剂Enlicitide均展现出积极疗效。在CORALreef HeFH试验验中，研究对象为存在ASCVD风险的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。结果显示，在第24周时患者的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平较基线有临床意义的显著下降。另一项CORALreef AddOn研究则聚焦于使用ezetimibe或bempedoic acid治疗但血脂仍未达标的高胆固醇血症患者，结果显示，在第8周时患者的LDL-C水平进一步下降。尽管具体数据尚未公开，但Merck表示两项研究中该药物的不良事件的发生率与对照组相当，未出现临床意义上的显著性差异，提示其在疗效和安全性之间达到了良好平衡。

Enlicitide及AZD0780的分子结构对比

在同类药物竞争层面，目前Enlicitide受到的挑战主要来自AstraZeneca的口服类PCSK9抑制剂AZD0780。该药物目前正在进行名为“PURSUIT”试验的临床IIb期试验，结果显示AZD0780能将低密度脂蛋白（LDL）水平降低近 51%。在患者依从性方面，AZD0780具备无需像Enlicitide 那样在服用药物前8小时或服用后30分钟内禁食的要求。但在开发进度方面，Enlicitide的进度更为提前，有望成为首个获批的口服类PCSK9抑制剂并率先进入市场。

Merck正在推进Enlicitide的CORALreef临床实验项目，计划在多个研究方向中共招募约17,000名患者。除已公布的两项研究外，还有两项正在进行的试验：CORALreef Lipids和CORALreef Outcomes。其中，CORALreef Lipids预计招募2,760名患者，并计划于今年8月完成；而CORALreef Outcomes则计划纳入14,550名患者，预计于2029年年底结束。上述研究将进一步评估Enlicitide在长期安全性、降脂持续性以及预防心血管事件方面的临床潜力。未来，研究团队还将探索口服类PCSK9抑制剂与其他降脂治疗的联合应用方案，并评估其在不同患者人群中的广泛适用性。

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• PCSK9蛋白：经SDS-PAGE及SEC-MALS验证，具备高纯度

The purity of Human PCSK9 (D374Y) Protein, His Tag (MALS verified) (Cat. No.PCY-H5225) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

• PCSK9蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

Immobilized Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Monoclonal Anti-His Tag Antibody, Mouse IgG1 (AY63) precoated (0.1 μg/well) plate can bind Evolocumab with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).

• ANGPTL3蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

Immobilized Human Angiopoietin-like 3, His Tag (Cat. No. AN3-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human ANGPTL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.5-2 ng/mL (QC tested).

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• LDL R蛋白：经BLI验证，具备高亲和力特性

Loaded Human PCSK9, Fc Tag (Cat. No. PC9-H5256) on Protein A Biosensor, can bind Human LDL R, His Tag (Cat. No. LDR-H5224) with an affinity constant of 12.7 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

Cell surface staining was performed on HEK293/Human ASGR1&ASGR2 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP172) or negative control cell using APC-labeled anti-ASGR1 antibody and PE-labeled anti-ASGR2 antibody.

• THRA和THRB报告基因细胞株：可用于筛选THR-β 选择性激动剂

The Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF181) and Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF180) were incubated with serial dilutions of Resmetirom (a THR-β-selective agonist), respectively. The max induction fold of Resmetirom determined on Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 31.96, and on Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 1.92, which exhibited higher potency and selectivity for THR-β over THR-α.

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参考资料：

1. Jakielska E, Głuszak P, Walczak M, Bryl W. Effects of PCSK9 inhibitors on metabolic-associated fatty liver disease: a short review. Prz Gastroenterol. 2023;18(2):148-153. doi: 10.5114/pg.2023.126054. Epub 2023 Mar 23. PMID: 37538291; PMCID: PMC10395066.