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【靶点聚焦】IL-5 & IL-5R:重症哮喘治疗的潜力靶点

2022-12-01 16:44    浏览量:1986

哮喘是全球性的常见疾病,随着工业化进程的快速发展以及生活方式的显著变化,哮喘的患病率出现大幅度增高,近30年来每10年以50%的速率上升。据统计,2019 年全球约有7.5亿哮喘患者。中国在全球范围内属于较低发病率地区,但患病人群仍然达到1亿左右。目前认为哮喘是一种高异质性疾病,具有多种临床及病理表型特征且对药物的治疗反应也不同。目前哮喘治疗仍有很多限制及未满足的临床需求,传统治疗方案对控制中重度哮喘病症疗效不佳。



哮喘:病理生理机制

哮喘是一种慢性呼吸道疾病,其特征是反复发作的呼吸道症状,包括喘息、咳嗽和胸闷等。嗜酸性粒细胞是参与哮喘发生的常见炎症细胞,也是参与过敏性和非过敏性哮喘发生的重要细胞。研究表明,许多重度哮喘患者表现出以嗜酸性粒细胞炎症为特征的T2高表型,其特征是嗜酸性粒细胞在气道内积聚并产生和释放细胞因子、趋化因子和细胞毒性蛋白等,激活促炎通路。IL-5是影响嗜酸性粒细胞生长、分化、募集、激活和存活的主要细胞因子在嗜酸性粒细胞增高型哮喘的病理生理过程中起关键作用。其生物学效应通过与其受体IL-5R的选择性相互作用介导。

IL-5R由特异性IL-5Rα亚基和非特异性βc异二聚体组成。当IL-5存在时,其与在嗜酸性粒细胞表面高表达的IL-5Rα结合,募集βc二聚体并驱动形成IL-5/IL-5Rα/βc复合物,进而激活下游JAK-STAT信号通路并启动一系列基因的转录。

IL-5 对嗜酸性粒细胞作用的分子作用机制

IL-5 对嗜酸性粒细胞作用的分子作用机制1



IL-5&IL-5R:重症哮喘治疗的潜力靶点

目前已有三种单克隆抗体可以通过有效干扰致病性IL-5/IL-5R嗜酸性粒细胞轴而被应用于哮喘的临床治疗,包括选择性 IL-5 抑制剂mepolizumab、Reslizumab和IL-5受体拮抗剂Benralizumab。

靶向IL-5或其受体的生物药物的作用机制

靶向IL-5或其受体的生物药物的作用机制1

在我国,三生制药IL-5单抗(610抗IL5 mAb)和恒瑞医药(SHR-1703)的IL-5单抗正在嗜酸性粒细胞增高的重度哮喘患者中开展I期临床试验。此外,迈博药业和正大天晴的mepolizumab生物类似药则处于临床前阶段。更多靶向IL-5及IL-5受体的药物研发预期将为重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的维持治疗提供更多治疗选择,降低重症哮喘急性发作频率,满足目标人群尚未满足的临床需求。



为满足靶向IL-5及IL-5受体的药物研发,ACROBiosystems百普赛斯基于对其信号传导机制的研究及成熟的报告基因细胞系开发平台,除原有的靶点蛋白及抑制剂筛选试剂盒外,最新开发了IL-15R报告基因细胞株(Cat. No. CHEK-ATF074,致力于为客户提供从蛋白到细胞株的全系列配套产品,从药物筛选到细胞功能性验证等不同场景全面加速相关抗体药及抑制剂开发进程。

构建原理

Human IL-5 R alpha/CD131 (Luc) HEK293 Reporter Cell(Cat. No. CHEK-ATF074)通过在HEK293细胞内转入一个受STAT5信号调控转录的Luciferase 报告基因,同时共转异源二聚体受体IL-5Rα及CD131基因使其在细胞膜上共表达。游离的IL-5刺激该细胞后会激活STAT5信号,诱导Luciferase 报告基因的表达。可用于IL-5相关信号通路的阻断抗体或小分子药物筛选。

小分子药物筛选

产品优势

 基于明确MOA设计,便于药物机制研究;

 应用场景经商业化抗体验证,便于客户选择;

 采用萤光素酶(Luc)报告基因系统,反应信号强,确保高灵敏度;

 经过严格指控,确保足够的检测窗口, 适用不同药效筛选;

 经代次稳定性验证,可稳定传代23代,利于方法学验证;

 售前免费样本测试,售后技术支持及兜底政策保障 ☛ 点击查看ACRO兜底售后政策

 可提供临床申报及CMC所需支持文件,支持早期研发到CMC质控全流程。

验证数据

✿ 细胞性质验证

经FACS及Signaling Bioassay验证,Cat. No. CHEK-ATF074表达IL-5Rα及CD131,用连续稀释的IL-5蛋白(Cat. No. IL5-H52H3)进行刺激,EC50值为0.0045 μg/mL,最大诱导倍数约为 23。

细胞性质验证

细胞性质验证

 应用案例

经验证,抗IL-5抗体可以抑制IL-5蛋白(Cat. No. IL5-H52H3)诱导的报告基因活性,EC50值为0.22 μg/mL。

IL-5应用案例

Inhibition of human IL-5 protein-induced reporter activity by anti-human IL-5 neutralizing antibody. This reporter cell was incubated with serial dilutions of antibodies in the presence of human IL-5 protein (Cat. No. IL5-H52H3) with a final concentration of 0.01μg/mL. The EC50 of anti-human IL-5 neutralizing antibody is approximately 0.22 μg/mL.


 代次稳定性验证

Cat. No. CHEK-ATF074传代稳定性验证结果表明,该细胞株可稳定传代8-23代。

代次稳定性验证

Passage stability analysis by Signaling Bioassay. The continuously growing Human IL-5 R alpha/CD131 (Luc) HEK293 Reporter Cell was stimulated with serial dilutions of human IL-5 protein. Human IL-5 protein stimulated response demonstrates passage stabilization (fold induction and EC50) across passage 8-23.


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