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【靶点聚焦】“膜杰作”Claudin新品 | 高纯度Claudin 9蛋白现货发售!

2022-08-04 14:30    浏览量:157



Claudin 9的结构和功能

Claudin家族是紧密连接(Tight junctions,TJs)的组成部分,具有四个跨膜结构域,目前发现至少有27个成员。Claudin 9帮助链接肌动蛋白细胞骨架,控制着跨上皮阻力和离子渗透性,对听力也有影响,与其他Claudin家族成员一样,Claudin 9组织的破坏导致紧密连接分离,是组织特异性疾病的标志。

紧密连接和Claudin 9的结构

紧密连接和Claudin 9的结构




Claudin 9的表达

Claudin 9是内耳中表达量最高的Claudin蛋白,对听力至关重要。在内淋巴系统的上皮细胞中,Claudin 9起着阳离子屏障的作用,可以降低Na+和K+的渗透率。在一个小鼠耳聋模型中,Claudin 9的突变破坏了根尖下的紧密连接,引起K+水平升高,使耳感觉毛细胞充满阳离子从而导致细胞死亡。同样地,Claudin 9的过表达降低了肾细胞阳离子通透性,提示其具有阳离子屏障功能。

人类Claudin 9与Claudin 1、Claudin 6是丙型肝炎病毒(HCV)进入的共同受体。HCV识别Claudin 9的ECS1上的一个残基补丁,这些氨基酸的突变将破坏病毒的进入。

Claudin 9不优先表达于任何单一组织中。根据RNA测序,甲状旁腺、骨髓、脾脏和输卵管中转录本的数量高于胰腺、十二指肠和小肠,组织特异性mRNA表达水平显示,除了在心脏和骨骼肌中发现大量的Claudin 9外,大部分存在普遍表达。

Claudin 9基因的表达

Claudin 9基因的表达



Claudin 9靶点潜力和药物研发进展

近年来的研究表明,Claudin 9在垂体前叶大量表达,是卵泡星状(Folliculo-starate, FS)细胞紧密连接的主要成分,可作为追踪和鉴定FS细胞的标志物。由于Claudin 9的过度表达与垂体嗜酸细胞瘤的侵袭有关,可能作为垂体腺瘤亚型的诊断、预后标志物、免疫治疗靶点。此外,Claudin 6、7和9的表达与胃癌发生密切相关,且Claudin 9的表达与较高的死亡率相关,Claudin 5、8、9在宫颈癌组织与癌旁非肿瘤组织的表达也发生改变。同时,有研究证实,Claudin 9过表达与肺癌转移密切相关,Claudin 9可能作为肺癌转移预后的潜在生物标志物。Claudin 9基因的下调显著抑制了转移,提示Claudin 9可能也是抑制转移的潜在治疗靶点。

从药物研发进展上看,研发阶段最靠前的是艾伯维2017年开启的SC-004一期临床实验,SC-004作为单药及与ABBV-181联合治疗上皮性卵巢癌(包括输卵管、原发性腹膜、子宫内膜癌),但由于战略考虑该临床实验已终止。

靶向Claudin 9的药物研发进展(药渡数据)

靶向Claudin 9的药物研发进展(药渡数据)

吉凯基因有两款靶向Claudin 9的抗体处于临床前阶段。2021AACR上吉凯基因的poster展示其利用高通量的抗体筛选流程,开发了两种抗体GB7008-03和GB7008-05,它们都以高亲和力结合Claudin 6和Claudin 9。吉凯基因通过内部数据发现Claudin 6在中国人群的浆液性卵巢和睾丸癌中高表达,因此Claudin 6是这些癌症治疗的“理想”靶标。与Claudin 6具有高度同源性的Claudin 9表现出相似的分布模式,在正常组织中不存在以及在卵巢癌和子宫内膜癌中上调,因此,吉凯基因建议同时靶向 Claudin 6和Claudin 9治疗卵巢癌和子宫内膜癌,以实现更好的抗肿瘤疗效并将治疗扩大到更大的患者群体。同时,正在开发基于这两种抗体的ADC药物,并将在 CDX 模型中的体内功效。GB7008也是吉凯基因和天境生物(IMAB))全球合作项目之一。


ACROBiosystems利用"膜杰作"——膜蛋白-去垢剂技术平台,攻克全长多次跨膜靶点抗原制备难点,成功开发Claudin 9蛋白(Ala 2-Val 217),维持了天然完整构象,可精确定量,纯度高达90%以上,经SPR验证可与Anti-Claudin 9抗体特异性结合,显示高生物活性,满足药物研发应用场景,全面助力创新药物研发。

膜杰作


产品列表


高纯度的Claudin 9蛋白
经SDS-PAGE验证,Human Claudin-9, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL9-H5586)纯度≥90%。

SDS-PAGE验证


高生物活性的Claudin 9蛋白

经SPR验证,Human Claudin-9, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL9-H5586)可与Anti-Claudin 9抗体特异性结合,亲和力常数38.8 nM。

Claudin 9蛋白SPR验证

Anti-Claudin 9 antibody captured on Protein G-Series S sensor chip can bind Human Claudin-9, His,Twin-Strep Tag (Cat. No. CL9-H5586) with an affinity constant of 38.8 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (QC tested).

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参考文献及资料

1. Sharma, R.K., Chheda, Z.S., Das Purkayastha, B.P. et al. A spontaneous metastasis model reveals the significance of Claudin 9 overexpression in lung cancer metastasis. Clin Exp Metastasis 33, 263–275 (2016). https://doi.org/10.1007/s10585-015-9776-4

2. Higashi, A.Y., Higashi, T., Furuse, K. et al. Claudin 9 constitutes tight junctions of folliculo-stellate cells in the anterior pituitary gland. Sci Rep 11, 21642 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-01004-z

3. Alex J. Vecchio, Robert M. Stroud. Claudin 9 structures reveal mechanism for toxin-induced gut barrier breakdown. PNAS 116, 17817-17824 (2019). https://doi.org/10.1073/pnas.1908929116

4. AACR Annual Meeting 2021 Online Proceedings and Itinerary Planner | Presentation (abstractsonline.com)



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