【靶点聚焦】CTLA-4老靶点再出发

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）和CD28均为免疫球蛋白超家族的成员，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CTLA-4以同源二聚体形式存在，主要表达于活化的CD4+、CD8+T细胞，并结合表达于Treg细胞表面。可作为免疫检查点并下调免疫反应，是T细胞反应的主要负调节剂。

当CTLA-4与抗原呈递细胞表面（APC）的CD80、CD86结合时，CTLA-4充当“关闭”开关。表达于Treg表面的CTLA-4对驱动Treg有重要的功能，聚集于肿瘤组织中抑制抗肿瘤免疫，阻断CTLA-4后，肿瘤浸润的Treg功能被钝化，从而增强瘤内免疫应答。CTLA-4是维持机体耐受的重要靶点，但造成肿瘤的免疫逃逸的主要原因在于CTLA-4与CD80/CD86的亲和力更高，可竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用。

因此，CTLA-4被认为是抑制机体抗肿瘤的免疫分子，是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。

图1.经典的CTLA-4免疫抑制剂作用机制

01

BMS

目前，全球范围内可查的涉及CTLA-4靶点的在研药物有近百种，治疗范围广。2011年，百时美施贵宝（BMS）的伊匹木单抗（Lpilimumab）获美国FDA批准上市，上市以来已被批准治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤等6个癌种，为CTLA-4靶点药物市场正式拉开序幕。

BMS除了已经推动的伊匹木单抗上市以外，已经开始在伊匹木单抗的基础上布局下一代抗体产品。近期发表的PH依赖型CTLA-4抗体，是对伊匹木单抗的进一步改造，改造后抗体在酸性环境下具有较强的结合活性，而在中性环境中，其结合能力很大幅度降低。该抗体主要利用肿瘤中较低的PH激活抗体，从而避免抗体系统性的激活免疫系统，从而增加药物的治疗窗口，充分释放效应。

此外，还研发了BMS-986249和BMS-986288。对BMS-986288还进行了去岩藻糖，进一步增强了对Treg细胞的清除能力，目前这两款药物已经已经进入临床。

图2. pH导向型CTLA-4抗体

02

阿斯利康

阿斯利康开发的曲美木单抗（Tremelimumab）与Lmfinzi(PD-L1抗体)联用治疗不可切除的肝癌患者的BLA已被美国FDA接受并将通过有限审评渠道接受评审。

阿斯利康还开发了PD-1/CTLA-4双抗MEDI5752，与靶向PD-1和CTLA4的单抗联用相比，MEDI5752优先在肿瘤中积聚，增强抗肿瘤活性。

03

Agenus

2020年6月，贝达药业与Agenus达成协议，获得后者PD-1抑制剂Balstilimab和CTLA-4抑制剂Zalifrelimab的大中华区权益，交易金额为3500万美元预付款+1亿美元里程碑付款+销售分成。

04

信达

今年4月，信达宣布全人源抗CTLA-4单抗IBI310已被CDE纳入突破性治疗药物品种名单（BTD），拟定适应症为与信迪利单抗联合用于复发或转移性晚期宫颈癌患者的治疗。

05

康方生物

2015年康方生物以2亿美元的总对价将旗下CTLA-4单抗AK107（quavonlimab，MK1308）授权给默沙东。

图3. 康方生物核心技术平台

06

天演药业

ADG116基于天演药业新表位抗体（NEObody^TM）技术生成，靶向CTLA-4的独特表位，通过高效清除肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）并柔性阻断CTLA-4配体结合而激活T细胞，旨在增加疗效的同时改善产品安全性，有望克服现有的抗CTLA-4疗法存在的安全性问题。目前，该药物获得美国FDA批准后已启动全球Ib/II期试验（ADG116-P001/ KEYNOTE-C97），评估ADG116与抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合疗法针对晚期/转移性实体肿瘤患者的治疗效果。

图4. ADG116结构

07

齐鲁制药

QL1706是齐鲁制药基于其组合抗体技术平台（MabPair）研发的首个新型PD-1/CTLA-4组合抗体，是一种新的治疗药物和治疗模式。它采用创新技术对CTLA-4抗体的重链进行了改造，降低了CTLA-4抗体的毒副作用，同时保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性的特点。此前，该药已获得美国FDA批准开展临床试验，并已在中国获批开展多项临床试验。

08

君实生物

JS007是君实生物自主研发的重组人源化抗CTLA-4单克隆抗体，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。公开资料显示，JS007可以特异性地与CTLA-4结合并有效阻断CTLA-4与其配体B7（CD80或CD86）的相互作用，从而活化T淋巴细胞，抑制肿瘤生长。JS007与ipilimumab相比具有相似的安全性，但有更好的疗效。

验证数据

★ 高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human B7-1, Fc Tag (HPLC-verified) (Cat. No. B71-H5259)at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CTLA-4, His Tag (Cat. No.CT4-H5229) with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).

★ 高生物活性经BLI验证

Yervoy(Ipilimumab, Human IgG1) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fcantibodies surface, can bind Human CTLA-4, His Tag (Cat. No.CT4-H5229)with an affinity constant of 25.7 nM as determined in a SPR assay(Biacore T200) (Routinely tested).

验证数据

Immobilized 25.2 μg CTLA-4/1mg Beads can bind Anti CTLA-4 Ab with an EC50 of 1.188 μg/mL (QC tested).

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