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【新冠专栏】新冠疫苗研发技术路线

2021-12-06 11:11    浏览量:632

在疫情爆发后仅1年多的时间里,全球各科研单位和疫苗公司紧密合作、共同努力,成功研制出包括灭活病毒疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗和腺病毒载体疫苗等多款疫苗并获得紧急使用授权,在全球范围内进行接种。另据不完全统计,目前全球共有300余种新冠候选疫苗处于临床前及临床阶段试验,接下来仍将有多种新冠疫苗获批使用。

灭活病毒疫苗

原理:灭活病毒疫苗是一种由失去致病能力但具有免疫原性的病毒颗粒、细菌或其他病原体组成的疫苗,接种后使机体产生以体液免疫为主的免疫反应,由B细胞分泌的抗体中和或清除病原微生物。

生产流程:灭活疫苗经体外培养传染性病毒,用物理或化学方法将病毒灭活,纯化病毒颗粒及加入佐剂制成疫苗制剂。

特点:安全性较好且制备工艺简单,易于规模化生产和运输,因此在急性传染病爆发时可在短时间内开发成功并应用。但灭活疫苗注射剂量偏大,诱导免疫水平低,通常需要使用佐剂,可能需要多次接种。

代表性产品:

BBIBP-CorV(国药中生集团):预防有症状感染的保护力为78%,预防重症的保护力接近100%;
CoronaVac(北京科兴中维):预防有症状感染的保护力约为66%,预防重症的保护力为90%;
目前,BBIBP-CorV及CoronaVac已经获得世界卫生组织(WHO)的正式批准,并在亚洲、非洲、南美洲和欧洲展开大规模接种。此外,俄罗斯、印度、哈萨克斯坦和伊朗也已经成功研制出新冠灭活病毒疫苗,可用于大规模人群接种。据麦吉尔大学的新冠疫苗项目组统计,目前世界上有超过20款灭活疫苗尚处于研发或临床试验阶段。

重组亚单位疫苗

原理:重组亚单位疫苗由病毒的关键抗原蛋白组成,注射后将刺激机体产生靶向特定抗原蛋白的保护性抗体,中和或清除病原微生物。

生产流程:重组亚单位疫苗会构建含有病毒目的抗原基因的表达载体,利用工程细胞系大量表达目的抗原,纯化后加入佐剂制成疫苗制剂。

特点:重组亚单位疫苗无需培养活病毒,安全性较好,且表达纯化技术平台成熟,可实现高产量、高纯度和低成本生产。

代表性产品:

RBD-Dimer疫苗ZF2001(中国安徽智飞龙科马生物):预防新冠有症状感染的保护力为82%;
Spike全长三聚体疫苗NVX-CoV2373(美国Novavax):预防新冠有症状感染的保护力为90%;
在新冠疫苗开发的浪潮中,采用重组亚单位疫苗技术路线的疫苗数量最多,并且在临床试验中展现出的保护力整体高于灭活疫苗。目前全世界有超过50种重组蛋白疫苗正处于研发和早期临床阶段。

病毒载体疫苗

原理:病毒载体疫苗是以经改造后对人体无害的病毒为载体(如腺病毒或流感病毒),将保护性抗原基因插入病毒基因组中,注射该类型疫苗后会诱发人体产生体液免疫和细胞免疫反应。

生产流程:病毒载体疫苗生产需构建含有目的抗原基因的病毒载体基因组,转入病毒载体后进行体外培养并纯化,加入佐剂制成疫苗制剂。

特点:因病毒复制所需的基因已敲除,使得疫苗注射后可以感染机体产生较强的体液和细胞免疫,却不能进行复制,保证了使用的安全性。

代表性产品:

Ad26.COV2.S(美国强生):85%的普遍保护力和100%的危重症保护力;
AZD1222(英国阿斯利康&牛津大学):对野生型新冠病毒和Alpha突变株均有约81%的保护力;
Ad5-nCoV(国军科院陈薇院士团队&康希诺生物):66%的普遍保护力和 91% 危重症保护力
截至到目前,Ad26.COV2.S、AZD1222、Covishield疫苗已经获得WHO批准使用,全世界有超过30种病毒载体疫苗的研发和临床试验仍在进行中。

核酸疫苗

原理:核酸疫苗是将编码保护性抗原蛋白的基因(mRNA或DNA)直接导入宿主细胞内,并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防和治疗疾病的目的。

生产流程:mRNA疫苗的生产流程包括分子序列设计,体外转录并纯化,mRNA分子,与递呈分子混合制成疫苗制剂。

特点:制备工艺简单,适用于大规模快速生产,在面对突发传染病具有开发效率优势。此外,核酸疫苗能够诱导机体产生持久且高效的体液免疫和细胞免疫,具有良好的保护效果。

代表性产品:

mRNA-1273(美国Moderna):接种六个月后保护力仍高达93%,对于由各种VOC突变株(除Delta外)导致的危重症状保护力在94-100%;
BNT162b2(Pfizer & BioNTech):接种六个月后保护力为91%,对于重症的保护力为97%;
目前,WHO已批准上述两款mRNA疫苗并在世界范围内展开大规模接种,且均被证实具有较高有效性。此外,中 国沃森生物、苏州艾博和军科院联合开发的mRNA疫苗ARCoVaX正处于临床III期阶段,上海斯微生物和珠海丽凡达生物的mRNA疫苗正处于海外临床I期阶段。有望在不久的将来获批使用。目前全球目前有超过30种新冠mRNA 疫苗在临床前及临床试验阶段。

不同疫苗技术路线对比
技术路线 原理 优点 缺点 代表性新冠疫苗
完整病原体疫苗 灭活病毒疫苗 体外培养新冠病毒,然后用加热/化学方法/放射线等方法将其灭活后,制成疫苗注射到人体内。 技术平台成熟,生产工艺稳定;
制备简单快速,易于规模化生产;
质量标准可控,保护效果良好。
接种剂量大、免疫效期短;
免疫途径单一,保护效果相对较弱。
BBIBP-CorV-Sinopharm (Beijing)
CoronaVac- Sinovac
Covaxin- Bharat Biotech
KoviVac- Chumakov Center
减毒活病毒疫苗 对新冠病毒进行减毒处理后,将毒性减弱的病毒注射到人体内,使病原体保持较强的抗原性,可以引起免疫反应。 免疫原性好、作用时间长。 具有潜在的致病危险,不良反应。 DelNS1-nCoV-RBD LAIV- The University of Hong Kong
MV-014-212- Meissa Vaccines Inc
COVI-VAC- Codagenix Inc
重组亚单位疫苗 重组蛋白疫苗 生产新冠病毒的刺突蛋白或刺突蛋白的片段,注射到人体引发体液免疫,进而刺激人体产生抗体。 技术平台成熟、可规模化生产;
不含病毒核酸,抗原没有增殖能力,安全性较高。
免疫原性不高,持续时间较短,需要多次接种;
需要配合佐剂使用。
RBD-Dimer- Anhui Zhifei Longcom
NVX-CoV2373- Novavax
EpiVacCorona- FBRI
VLP疫苗 将病毒单一或多个结构蛋白装配成高度结构化的蛋白颗粒,注射到人体以刺激人体产生抗体。 技术平台成熟、可规模化生产;
不含病毒核酸,抗原没有增殖能力,安全性较高。
具靶点专属性,可以评估CAR与靶标的结合能力 Medicago Plant-based VLP
病毒载体疫苗 将新冠病毒刺突蛋白基因装入改造后对人体无害的病毒载体 (如腺病毒或流感病毒载体),注射到人体以诱导免疫反应。 安全高效,不良反应少;
可同时引起体液免疫和细胞免疫反应;
可开发为”一针疫苗”。
可能存在“预存免疫”(因感染过腺病毒,体内已存在抗腺病毒的中和抗体)导致疫苗有效性不足。 Ad26.COV2.S- Janssen (Johnson & Johnson)
AZD1222- Oxford/AstraZeneca
Covishield- Serum Institute of India
Ad5-nCoV- CanSino
Sputnik V, Sputnik Light- Gamaleya
核酸疫苗(DNA/RNA) 将新冠病毒的刺突蛋白(S)的DNA或RNA直接注入人体,利用人体细胞在人体内合成S蛋白,诱导免疫反应。 生产工艺较为简单;
可同时引起体液免疫和细胞免疫反应;
研制时不需要合成蛋白质或病毒,安全性相对较高。
核酸在体内持续表达可能出现免疫耐受;
长期存在细胞内的潜在风险尚不清楚;
保存及运输条件较苛刻。
mRNA-1273- Moderna
BNT162b2- Pfizer/BioNTech
ZyCoV-D- Zydus Cadila

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