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【靶点聚焦】PSMA如何扣动免疫疗法的扳机?

2021-11-26 10:17    浏览量:1930

前列腺癌是欧美国家最常见的恶性肿瘤之一。随着我国经济水平的提高、居民生活方式的改变,我国前列腺癌的发病率正不断上升。PSMA不仅在晚期和去势抵抗性前列腺癌中高度表达,细胞外结构域较大使其成为免疫方法的完美靶点。此外,PSMA靶向放射性核素治疗的结果也证实它是前列腺癌诊断和治疗的理想靶点。

针对晚期前列腺癌的治疗,雄激素剥夺治疗(ADT)依然是一线疗法,但晚期前列腺癌常发生转移或去势抵抗,进而发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC,Castrate-Resistant Prostate Cancer)。针对CRPC,雄激素受体阻断剂(AR)如阿比特龙、恩杂鲁胺在临床已广泛运用,但缓解率有限。因此,需要探索针对PSMA的更多疗法。目前,靶向PSMA的免疫疗法已进入临床,未来有望为晚期去势抵抗性前列腺癌患者提供新的用药选择。

靶向PSMA免疫疗法主要分为以下几类:抗体药物偶联物ADC嵌合抗原受体T细胞CAR-T双特异性T细胞重定向疗法


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抗体药物偶联物

抗原的选择是ADC药物开发过程中的关键因素。需满足在健康细胞中不表达或低表达而在肿瘤细胞表面表达,以及最终促进ADC转运到细胞中的进行内化的特性。PSMA满足这些要求。靶向PSMA的ADC目前已取得不错的进展。

图片来源:PSMA targeting in metastatic castration-resistant prostate cancer: where are we and where are we going?doi: 10.1177/17588359211053898


2021年8月3日,安博生物(Ambrx)公司宣布,其靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抗体偶联药物(ADC)ARX517,在1期临床试验中完成首例患者给药。该项多中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验将入组76例既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者,将在表达PSMA的肿瘤患者中,评估ARX517治疗前列腺癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的安全性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。
此外, 9月30日,恒瑞医药也公开了靶向PSMA的 ADC的新药专利。


然而,同时有结果表明治疗相关的不良事件的发生可能会限制靶向 PSMA 的 ADC在 CRPC 中的治疗能力。比如MLN2704是一款将人源化的 J591 抗体与美登木素生物碱-1偶联的ADC。在62名接受不同方案治疗的患者的研究中,5名患者出现了 PSA50 反应同时也观察到包括周围神经病变在内的不良事件。


嵌合抗原受体T细胞

目前最热门的抗癌话题非CAR-T这款“治愈系”的疗法莫属。

8月31日,Poseida Therapeutics公司宣布,其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101,在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的1期临床试验中获得积极初步结果。试验中,该疗法对接受低剂量治疗的前9例患者表现出令人鼓舞的活性。P-PSMA-101是一款靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T细胞候选药物,通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造,使其可以安全有效地消除肿瘤细胞。
一项靶向 PSMA的CAR-T疗法I期试验的结果显示,五名患者接受了预处理化疗后进行 PSMA 靶向的CAR-T细胞以及低剂量IL-2的持续输注。其中两名患者达到了PSA50 反应,没有患者观察到CRS, 使用 PSMA 特异性CAR-T细胞加IL-2导致比单一疗法更显着的抗肿瘤反应。
另一项针对7名前列腺癌患者的试验表明,患者在预处理化疗后接受PSMA靶向 CAR-T 疗法,CAR-T细胞在血液中持续存在长达2周,一名患者病情稳定>16个月。


图片来源:PSMA targeting in metastatic castration-resistant prostate cancer: where are we and where are we going? doi: 10.1177/17588359211053898


尽管CAR-T疗法在血液瘤中效果惊艳;然而,在实体瘤中响应率较低。虽然PSMA似乎是CAR-T细胞治疗的理想靶点,但仍需克服免疫抑制性 TME等仍然潜在障碍。



双特异性抗体疗法

PSMA 是双特异性抗体治疗前列腺癌的有吸引力的靶点。AMG 212 是一款靶向CD3与PSMA的双抗,一项研究入组16名mCRPC患者,被分为5个不同剂量组。在数据汇报时,3名患者的PSA水平下降了一半以上。其中一名接受了19.4个月治疗的患者,软组织转移出现了完全消退,骨转移也有明显消退然而,但是与其他靶向CD3的双特异性药物一样,AMG 212的半衰期很短,需要通过连续静脉输注给药。

安进和百济神州联合申报的新药AMG160 获批临床,用于治疗成人转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。AMG 160是靶向PSMA是一种新的 HLE-BiTE免疫疗法,具有更长的半衰期,能够以更长的给药间隔给药。AMG 160 I期研究的初步结果表明,34%的患者对 PSA50 有反应,且有CRS等不良反应;但是,研究期间采用的缓解策略可以降低不良反应率。作为一个极具潜力的双抗,有关于它的研究还在继续,包括将其与Keytruda进行结合治疗的研究。

图片来源:PSMA targeting in metastatic castration-resistant prostate cancer: where are we and where are we going?doi: 10.1177/17588359211053898


PSMA作为前列腺细胞膜表面特异性肿瘤标志物,近年来受到大量的关注,靶向PSMA的双抗、RLT、CAR-T疗法纷纷登场。从目前的研发进展而言,靶向PSMA的免疫疗法仍有许多问题亟待解决的解决。ACROBiosystems深耕重组蛋白领域多年,开发了一系列高质量PSMA蛋白,加速PSMA相关研究。


产品特点

#SEC-MALS 验证高纯度

#ELISA/SPR/FACS 验证高生物活性

#广泛的应用场景:免疫/抗体筛选/细胞检测等

产品列表

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货号
种属 产品描述
PSA-HP2Q3 Human
PE-Labeled Human PSMA / FOLH1 Protein, His Tag (Site-specific conjugation)
PSA-HF244 FITC-Labeled Human PSMA / FOLH1 Protein, His Tag
PSA-H82Qb Biotinylated Human PSMA / FOLH1 Protein, His,Avitag™ (active enzyme, MALS verified)
PSA-H52H3 Human PSMA / FOLH1 Protein, His Tag (active enzyme, MALS verified)
PSA-H5264 Human PSMA / FOLH1 Protein, Fc Tag
PSA-M5245 Mouse PSMA / FOLH1 Protein, His Tag (active enzyme)
PSA-R5245 Rat
Rat PSMA / FOLH1 Protein, His Tag (active enzyme, MALS verified)
PSA-C5247 Cynomolgus
Cynomolgus PSMA / FOLH1 Protein, His Tag (MALS verified) (active enzyme)

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验证数据


MALS验证高纯度

The purity of Biotinylated Human PSMA, His,Avitag (Cat. No. PSA-H82Qb) was more than 85% and the molecular weight of this protein is around 190-225 kDa verified by SEC-MALS.



高生物活性经ELISA验证

Immobilized Monoclonal Anti-Human PSMA Antibody, Human IgG1 at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human PSMA, His Tag (Cat. No. PSA-H52H3) with a linear range of 2-39 ng/mL (QC tested).

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高生物活性经FACS验证

2e5 of PSMA-CAR-293 cells transfected with anti-PSMA-scFv were stained with 100μl of 1μg/mL of Biotinylated Human PSMA, His,Avitag (Cat. No. PSA-H82Qb) and negative control protein respectively, washed and then followed by PE-SA and analyzed with FACS (Routiney tested).

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