【靶点聚焦】PD-1联合治疗版图全解析

•  联合其他免疫检查点抑制剂

• 联合免疫激动剂

激动剂可以增强由PD-1阻断启用的抗肿瘤免疫反应。针对CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、CD357 (糖皮质激素诱导的 TNFR；GITR) 和CD40等共刺激分子的激动性抗体在小鼠肿瘤模型的临床前研究和临床研究中都提供了持久的反应试验。部分研究结果表明，4-1BB激动剂和PD-1阻断剂的联合应用在临床前研究中产生了协同效应。联合抗GITR单克隆抗体GWN323和抗PD-1单克隆抗体 PDR001的I/Ib期临床试验正在进行中。OX40激动剂MEDI6469与抗PD-L1抗体MEDI4736联合的临床试验也在开发中。

T细胞招募双抗(TCB)占据了50%的双抗管线，但是如果T细胞本身是耗竭状态，则并无法起到杀伤肿瘤的活性，因而联合PD-1抗体，恢复T细胞活性，理论上可以增强抗肿瘤活性。而TCB则可以增加T细胞向肿瘤的重定向，克服冷肿瘤对PD-1抗体不敏感的问题。

其他与PD-1/PD-L1抑制剂联合的治疗包括、疫苗、细胞因子治疗和趋化因子抑制。

癌症疫苗将抗原呈递给免疫系统以产生抗肿瘤免疫反应。由于PD-1阻断剂的作用是启动自然免疫反应，将癌症疫苗与PD-1阻断剂联合使用可能是治疗免疫原性较低的肿瘤的合理方法。

与细胞因子的联用，目前研究较多的为PD-(L)1+VEGF(R)的组合。从机制上看，靶向VEGF的贝伐珠单抗本身具有抗血管生成作用，不仅对肿瘤血管生成和癌细胞的增殖有直接影响，还能增强肿瘤的免疫原性、T细胞的浸润等。贝伐珠单抗与抗PD-(L)1单抗联用，能够增强活化T细胞对肿瘤抗原的应答，进一步增强杀灭癌细胞的能力。

CAR-T热门靶点蛋白

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Nivolumab with a linear range of 0.1-3 ng/mL. Serial dilutions of nivolumab were added into Human PD-1, Fc Tag, low endotoxin (Cat. No. PD1-H5257): Biotinylated Human PD-L1, Fc, Avitag, His Tag (Cat. No. PD1-H82F3) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.5381 μg/mL (Routinely tested).

Opdivo (Nivolumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human PD-1, His Tag (Cat. No. PD1-H5221) with an affinity constant of 4.94 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).