【靶点聚焦】B7-CD28超家族：T细胞活化与增殖的“开关”

B7-1/B7-2是最早发现的两个B7家族成员，受体CTLA-4和CD28与二者互作，调控T细胞状态，进而调节机体免疫。但是B7-2和CD28表现为正调节信号，B7-1表现为负调节信号。百时美施贵宝的2款融合蛋白药物已经批准上市，辉瑞、康宁杰瑞均有此靶点研发布局。

B7-H1即为我们熟知的PD-L1, PD1/PD-L1是经典的协同抑制信号途径，目前批准上市的药物更是百花齐放，罗氏Tecentriq 阿特珠单抗是 FDA批准的第一个PD-L1药物，获批的药物还有默克/辉瑞的Bavencio、阿斯利康的Imfinzi。

B7-DC是PD1的另一配体PD-L2，PD-L2则主要表达在巨噬细胞和树突细胞上；PD-L2与PD-1的亲和力要高于PD-L1与PD-1的亲和力。PD-L2在特定肿瘤中高表达与预后的关系可以揭示临床研究中PD-1/PD-L1抗体的疗效的差异，同时可以在临床应用PD-1抗体时同时将 PD-L2作为辅助疗效预测指标，找到更为合适免疫治疗的人群。

B7-H2即为ICOSL，ICOS/ICOSL为协同激活信号途径，以ICOS为靶点的抗体GSK3359609临床三期试验的开启，令人关注，一些制药公司和生物技术公司并未放弃共刺激激动型抗体药物的研究，尤其是以更好的疗效和更低的毒性的第二代抗体备受瞩目。

B7-H3（CD276）是B7家族的一员，同时也是一个在细胞表面表达的重要免疫检查点分子。

B7H3在免疫系统中具有双重作用。首先，B7-H3作为共刺激因子，对T细胞具有共刺激作用，诱导细胞免疫。其次，B7-H3也具有共抑制作用，使肿瘤逃避免疫反应和抑制NK细胞介导的细胞裂解。

B7-H3在正常组织中很少表达，而在大多数恶性肿瘤（如黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌等）中异常表达，且与许多肿瘤的不良预后相关。目前，还没有B7-H3靶向疗法被批准用于治疗任何癌症。B7-H3的确切功能和受体尚未阐明，但以此为靶点的抗体药物、抗体偶联物（ADC）、CAR-T细胞治疗领域近年来发展迅速。

>>>> 抗体领域

MacroGenics 公司开发的Enoblituzumab（MGA271）是B7-H3的单克隆抗体（mAb），在一项临床Ⅰ期试验中，证明该抗体具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。Enoblituzumab与PD-1抗体药物联合使用可用于黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌等实体瘤的临床开发。此外，还计划与PD-1/LAG-3双特异性抗体联合使用。

>>>> ADC药物

2019年日本药企第一三共（Daiichi Sankyo）与Sarah Cannon研究所（SCRI）联合研发的B7-H3靶向抗体药物偶联药物（ADC）DS-7300，I/II期临床研究已进行。

>>>> CAR-T细胞治疗

正因为B7-H3蛋白在正常人体组织中低表达，在很多恶性肿瘤中高表达的特性，因此其成为一个很具潜力的CAR-T靶点。

2019年2月，北卡罗来纳大学的Gianpietro Dotti教授团队在《Cancer Cell》上发表了一篇研究性论文，该研究团队设计靶向B7-H3的CAR-T细胞并对这一B7-H3 CAR-T细胞进行了改造升级，构建了共激活4-1BB的B7-H3 CAR -T细胞。共激活这个新型CAR-T细胞的4-1BB后，发现能够明显降低其PD-1的水平，极大增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果。

随着B7家族成员研究的不断深入，B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7的相关机制也逐步揭开，下表汇总了B7家族各成员的受体、表达分布以及调节作用。

B7家族成员列表

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