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HGF:癌症发展与抗药的重要元凶

2021-04-15 10:24    浏览量:317

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)是由间质成纤维细胞产生的细胞因子,可以作用于多种组织和细胞类型,同时对癌细胞的活性在肿瘤发展过程中起重要作用。




HGF/MET信号通路伴随细胞生命全周期


HGF通过结合c-Met受体,诱导其均二聚化来激活其配体,进而激活下游信号传导(如STAT3GRB2,SHC,CRK,PI3K等),参与各种生物学反应,包括增殖、迁移、细胞存活、形态发生和血管生成(图1

1. HGF/MET信号通路及其靶向疗法的概览 (Moosavi, F. et. al, 2021)


在早期胚胎发生过程中,HGF/c-Met信号通路激活支持间充质干细胞的迁移,并参与后续外胚层的神经诱导和骨骼肌分化过程中成肌细胞的迁移。在成熟组织中,HGF/c-Met信号通路仅作用于成人干细胞,肝细胞,胰腺β细胞,骨骼肌和心肌,肾上皮细胞,神经元和免疫细胞。



HGF/MET通路结合TME,促进肿瘤发展

研究发现,HGF/c-Met信号传导途径可能通过激活特定通路诱导癌细胞与其所处的肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)之间的交互作用,从而影响肿瘤发育的多个方面,如肿瘤转化、肿瘤细胞的生长和扩散、新血管生成以及免疫监视逃逸等。


1. HGF/MET信号通路与癌症发生

HGF/c-Met信号传导通过激活多个下游信号通路赋予癌细胞侵袭性,触发癌细胞的增殖,迁移和存活。例如,癌细胞可能分泌大量HGFTME中从而向更具攻击性表型转化。此过程中,HGF以自分泌方式维持癌细胞中活化的HGF/c-Met信号传导的同时,通过旁分泌刺激周围基质细胞中HGF激活的c-Met受体,进一步增加HGF在肿瘤微环境中的表达(图2)。而分泌的HGFTME中积累,可能在表达c-Met的不同免疫细胞中引起免疫抑制作用。

2. 癌细胞分泌HGF可以激活周围基质细胞c-Met 受体,促进HGF自分泌和旁分泌 (Zambelli, A. et. al, 2021)


2. HGF/MET信号通路与癌症维持

HGF/c-Met信号传导已被认为是维持癌症干细胞(Cancer Stem Cells, CSC)的关键途径:HGF/c-Met介导的肿瘤-基质细胞交互作用可以维持胰腺肿瘤干细胞偏好的糖代谢;在结肠癌中,HGF/c-Met交互作用可以驱动wnt/β-catenin途径的异常表达,触发癌细胞转移;在肝细胞癌(HepatoCellular carcinoma,HCC)中,与癌症相关的成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)中激活的c-Met/FRA1/HEY1级联反应是CSC自我更新的重要调节剂;此外c-Met通路的激活有助于上皮-间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT),以保持肿瘤中的CSC数量,并通过激活迁移促进癌细胞的转移扩散。


3. HGF/MET信号通路与新血管生成

脑癌细胞具有很高的新血管生成能力,可持续诱导血管形成。HGF/c-Met信号传导可通过多个步骤调控血管生成:

  • c-Met通路可以调节血管内皮生长因子(VEGFA)的表达并抑制具有血管生成抑制作用的凝血酶敏感蛋白1thrombospondin 1);

  • TME中的HGF/c-Met交互作用可促进祖内皮细胞的增殖、迁移和分化。

研究发现,通过抑制c-Met通路抑制血管生长,能够抑制肿瘤发生和发展,揭示了此通路作为脑癌治疗靶点的可能性。



HGF/MET为靶点,发现癌症治疗"隐秘角落"

化学抵抗是长期暴露于癌症药物后癌细胞中产生适应性反应的结果。最近的一项非小细胞肺癌(NSCLC)相关研究表明,在TME中建立的代谢共生是癌细胞对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂产生抗药性的原因。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)导致的能量代谢变化可使癌细胞从中受益。而HGF可以刺激肝细胞,胰腺β细胞和肌管对葡萄糖的摄取。此外,TME中分泌的乳酸可以诱导癌症相关的成纤维细胞(CAF)激活NFkB信号传导途径生产HGF

目前,基于对HGF/c-Met通路的研究与发现,全球多家相关企业均布局以此通路及其相关通路为靶点的药物开发,且多处于临床初期阶段(临床一期、二期)(图3)。而为了进一步开发优化针对不同癌症的治疗方案,需要更深入的了解HGF/c-MET及其相关通路(VEGF, EGF, AXL等)。

3. 目前针对靶点HGF/c-Met及相关通路药物开发进展 (https://data.pharmacodia.com/v3/nct#/main/nctInfo)

ACROBiosystems自主开发的一系列HGF/c-MET, VEGF&VEGF R, EGF&EGF R蛋白,生物活性经SPR/BLI/ELISA/MALS等多项技术验证。免费提供相应的protocol,帮助您缩短研发周期。





产品列表

分子名

货号

物种

产品描述

HGF

HGF-H52H3
Human
Human HGF Protein, His Tag (MALS  verified)
HGF
HGF-H5253
Human
Human HGF Protein, Fc Tag
HGF R
MET-H5227
Human
Human HGF R/c-MET Protein, His Tag
HGF R
MET-H5256
Human
Human HGF R/c-MET Protein, Fc Tag (MALS  verified)
HGF R
MET-H82E1
Human
Biotinylated Human HGF R/c-MET Protein,  Avitag™,His  Tag (MALS verified)
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其他相关分子

EGF
EGF R
EGFRvIII

VEGF165

VEGF121
VEGF110
VEGF120
VEGF164

VEGF-B

VEGF-C
VEGF-D
VEGF R1
VEGF R2
VEGF R3





验证数据

生物活性经多平台验证



ELISA



Immobilized Human HGF, His Tag at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human HGF R, Fc Tag (Cat. No. MET-H5256) with a linear range of 1-39 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol




SPR



Human HGF R Protein, Fc Tag (Cat. No. MET-H5256) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human HGF Protein, His Tag (Cat. No. HGF-H52H3) with an affinity constant of 75.2 pM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).

点击申请Protocol




BLI



Loaded Human HGF R, Fc Tag (Cat. No. MET-H5256) on Protein A Biosensor, can bind Human HGF, His Tag (Cat. No. HGF-H52H3) with an affinity constant of 3.29 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

点击申请Protocol



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