【靶点聚焦】免疫检查点新靶点CD161：让恶性肿瘤无处遁逃

近日，来自Dana-Farber Cancer Institute的研究人员在Cell杂志上发表题为“Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis”的论文。

这项研究发现了恶性脑肿瘤免疫治疗的一个潜在新靶点—CD161。该研究采用单细胞RNA测序（RNA-seq）重点对弥漫性胶质瘤中的浸润T细胞进行分析，发现肿瘤T细胞能够表达NK抑制性受体CD161（KLRB1基因编辑）。体外实验结果表明KLRB1基因缺失的CD161抗体可以在体外增强T细胞介导的细胞杀伤，同时在活体实验中也表现出抗肿瘤功能。CD161作为一种抑制免疫T细胞抗癌活动的分子，大大阻碍了免疫疗法的疗效。因此CD161可以作为肿瘤浸润T细胞中免疫治疗的靶标。

CD161（Killer cell lectin-like receptor subfamily B member 1）分子是一种同型二聚体C型凝集素，该分子可以在NK细胞和T细胞上表达。已有研究表明CD161是一种共刺激分子，与T细胞抗原受体（TCR）共刺激后可引起细胞因子（包括IL-4、IL-10、IL-17、IL-22）释放，从而加速肠道上皮细胞的损伤修复。

而最新这篇文章则是侧重介绍了浸润到肿瘤中的T细胞可以表达CD161。众所周知在癌症免疫疗法中T细胞是发挥肿瘤杀伤作用的关键。CD161受体是由肿瘤细胞和大脑中免疫抑制细胞上的一种名为CLEC2D的分子激活的。最终，CD161的激活削弱了T细胞对肿瘤细胞的攻击，从而抑制免疫疗法。

该研究采用单细胞RNA测序（RNA-seq）技术分析了来自31例胶质瘤患者新鲜肿瘤样本的肿瘤浸润T细胞，鉴定出由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制性受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术去灭活T细胞中的KLRB1基因，结果表明CD161抑制了T细胞的杀伤功能（图1）。

图1. 实验研究策略

为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力，研究人员采用了两种方法使其无法发挥作用：1）敲除编码CD161的基因KLRB1（图2-1）；2）利用抗体来阻断CD161-CLEC2D通路（图2-2）。结果表明阻断该通路起到了恢复T细胞的杀伤能力。更多的研究结果表明，阻断CD161的通路之后PD-1的表达量也出现了降低，从而减少了T细胞耗竭。这为针对现在PD-1药物耐受的肿瘤提供了一个新的治疗思路，如何有效的用药,或许CD161抗体将会是一个潜在的好方案。

图 2. 靶向CD161通路增强T细胞激活

此外，研究结果还表明该通路也与许多其他主要的人类癌症类型相关，包括黑色素瘤、肺癌、结直肠肠癌和肝癌。
目前针对CD161的药物研发大多处在研究阶段，没有相应的药物进入临床研究阶段。基于现有文献的报道，该靶点的联合用药在后续的肿瘤治疗中或许具有重大的应用前景，或可为新型免疫治疗药物的开发和设计！目前广大药物研发工作者正在逐渐布局该靶点。

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