【靶点聚焦】TROP-2: 差异化靶点布局颠覆目前格局

2020年是波折的一年，也是收获的一年，在全球抗击疫情的时候，肿瘤新药的研发和上市并没有停止脚步。尤其是抗体偶联药物（antibody drug conjugates，ADC），作为近年来重要的肿瘤治疗手段之一，ADC已经分别在血液系统肿瘤和实体瘤中证实了其治疗价值，成为国内外抗体药物研发的新热门方向。目前共有9款 ADC药物上市（数据来源医药魔方）。进入临床阶段的ADC药物共有164项，多数(n=100)处于临床一期，46项进入临床二期，7项进入临床三期，BLA申请药物有2项（数据来源于药渡）。                

图1 全球ADC上市药物信息（资料来源：FDA，医药魔方）

在研靶点分布主要集中在HER2、EGFR、CD22、CD19、TROP-2等靶点，另外一些新的靶点，比如5T4（实体瘤）、Ephrin A4（实体瘤和多发性骨髓瘤）、CD37（非霍奇金淋巴瘤）、GPNMB（黑色素瘤，骨肉瘤等）也在积极开发中。

图2 ADC研发至少进入临床Ⅱ期的靶点分布

数据来源：药渡数据库，药渡咨询整理分析（截止到2020年4月）

国内目前有23款产品进入临床，其中有11款是HER2靶点，适应症集中在HER2阳性乳腺癌等实体瘤。2019年以来FDA先后批准了5个ADC药物(Polivy、Padcev、Enhertu、Trodelvy和Blenrep)，其中FDA加速批准首款靶向TROP-2的抗体偶联(ADC)药物Trodelvy已在中国获批临床，差异化布局态势明显。

TROP-2 属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的单次跨膜表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)、表皮糖蛋白1（EGP-1）。与正常组织相比，TROP-2在乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等人类上皮癌中表达更高。TROP-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。

由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性，因此它可以作为治疗多种不同类型癌症的靶点。已成为研究人员开发ADC的新靶点，国内药企也开始纷纷开展Trop-2相关药物研发。

靶向TROP-2的抗体偶联药物Trodelvy，用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者，也是全球首款获得FDA批准的靶向TROP-2的ADC药物。该药由人IgG1单克隆抗体与化疗药部分SN-38(类似于伊立替康)偶联而成。近年来乳腺癌发病率持续攀升。据流行病学调查显示，我国乳腺癌发病率为16万人/年，死亡率为12万人/年，“林妹妹”陈晓旭、歌星姚贝娜、阿桑等，都因乳腺癌而早逝。三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2(HER2)表达均为阴性）是乳腺癌中“最毒”的亚型之一，内分泌治疗及抗HER2靶向治疗的方案对之疗效甚微，且5年内复发转移风险高达20%。三阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比达到15%~20%，Trodelvy的上市，给广大的乳腺癌女性患者带来了新的希望。而Trodelvy除了在治疗转移性三阴性乳腺癌患者时表现出良好的效果以外，在治疗转移性尿路上皮癌，以及HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者时也达到30%左右的ORR。

图3. Trodelvy结构示意图

在中国，已有多家公司开始布局靶向TROP-2的抗体偶联药物。目前国内针对 TROP-2 靶点的抗体药项目仅有 4 个，最高进展至临床 II 期。其中，云顶新耀（Everest Medicines）从Immunomedics引进了Trodelvy，获得Trodelvy在大中华区、韩国及一些同南亚国家和地区的开发和推广权益。目前，该公司正在进行两项注册临床，分别用于3L TNBC以及3L HR+HER2-乳腺癌。

此外，百奥泰、科伦药业、杭州多禧生物等公司开发的TROP-2抗体偶联药物也都已经或即将进入临床开发阶段。

最近几年将是全球ADC药物的集中收获期。随着全球ADC药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床急需药品进入中国的政策环境下，抓住机遇寻找合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点，TROP-2以其广阔的市场前景成功成为ADC药物的热门靶点，你还在等什么？ 

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