【靶点聚焦】不可忽视-肿瘤免疫疗法潜力股TIGIT

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为医药和生物技术公司发布创新疗法最新进展的平台，是世界上最大规模的临床肿瘤学会议之一。今年的ASCO年会带来了TIGIT，CD47，BCMA等多个靶点药物的研究进展分享，其中，罗氏（Roche）的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验结果的公布，吸引了不少参会者的目光。结果表明：在作为一线疗法治疗PD-L1高表达（TPS>50%）转移性非小细胞肺癌患者时，tiragolumab与Tecentriq联用达到66%的客观缓解率，高于Tecentriq单药治疗（24%）。这一积极的实验结果，给广大药物开发者们提供了免疫抑制剂领域的一个新风向。

2005年，Abbas等人对活化的T细胞进行了高通量测序。从而发掘细胞中新的免疫检查点蛋白。结果发现了一个在T细胞和NK细胞上表达的新分子，并将其命名为TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一种抑制性受体，存在于包括NSCLC在内的多种癌症的活化T细胞和NK细胞上。TIGIT和激活性受体CD226是一对，它们的共同配体是PVR（CD155）。TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。

与众不同-比你想的更强大

现有研究表明：肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK细胞和T细胞表面的TIGIT结合，它们对癌细胞的杀伤作用就会被抑制。近两年，已有临床前研究表明，阻断TIGIT与CD155的结合，可以逆转肿瘤内杀伤性T细胞的耗竭，抑制肿瘤的生长。与此同时，研究人员还发现，即使是没有T细胞，TIGIT抗体仍旧可以逆转NK细胞的耗竭，延缓肿瘤的生长速度，缩小肿瘤的体积。说明解除肿瘤利用TIGIT对NK细胞和T细胞的抑制后，NK细胞完全可以不依赖T细胞抗癌。NK细胞的耗竭会带动杀伤性T细胞的耗竭，解放了NK细胞，同时也就解放了杀伤性T细胞。由此可以看出针对TIGIT的抑制剂在肿瘤免疫疗法中会发挥巨大作用。

先后入场-下一个风口？

以PD-1/PD-L1，CTLA-4为代表的第一代免疫检查点在癌症免疫疗法的研究中取得了成功之后，寻找新的免疫检查点研发对应的抑制剂已经成为癌症免疫疗法的一个重要方向。同时多靶点抑制剂联用，进一步提高治疗癌症的效果也是目前的主要策略之一。根据药渡的数据统计，目前至少有11项TIGIT靶向的药物处于不同的临床开发阶段。

图3 TIGIT靶向的药物研发情况

其中，罗氏的抗TIGIT抗体tiragolumab已经宣布进入3期临床。在中国，也有多家企业投入到TIGIT抗体的研发。信达生物研发的TIGIT抗体IBI939：是首个在中国国内获批临床的TIGIT抑制剂。可以直接结合TIGIT，解除T细胞及NK细胞的抑制和耗竭，进而促进T细胞及NK细胞介导的抗肿瘤效应；同时有望协同增强PD-1/PD-L1抗体药物发挥抗肿瘤活性。而百济神州已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期临床试验，以研究联合用药安全性、耐受性、药代学以及初步抗肿瘤活性。随着各大药厂逐渐入场，针对TIGIT抑制剂的开发或许将成为下一个研究热点。

目前，ACROBiosystem开发了一系列的TIGIT重组蛋白助力抗体药物的研发以及抑制剂的筛选。产品经MALS验证为同源二聚体，适用于药物开发的各种应用场景。

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参考文献：

1. Nicholas A. Manieri et al. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle [J]. Trends in Immunology, 2017, 38(1): 20-28.

2. Bi J, Zhang Q, Liang D, et al. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59(5): 1715-1725.

3. Johnston R J, Compsagrar L, Hackney J A, et al. The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function[J]. Cancer Cell, 2014, 26(6): 923-937.

4. Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nat Immunol. 2018;19(7):723-732.

5. Benjamin L. Solomon，Ignacio Garrido‑Laguna. TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside [J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, , Cancer Immunology, Immunotherapy volume, 2018 (67), 1659–1667.