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【靶点聚焦】HER2靶向双抗获FDA突破性疗法认定,有望用于胆道癌的治疗

2020-12-17 09:56    浏览量:3093

人表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶家族由HER1、HER2、HER3和HER4组成。这些受体在包括生长、增殖、分化和存活的细胞过程中起着重要作用。HER2是ERBB家族的非典型成员,与其他ERBB家族成员不同,HER2没有配体,HER2通常与HER3或EGFR形成异源二聚体,以启动细胞信号转导。HER2的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关,还是一个重要的临床治疗监测及预后指标,是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。由于HER2是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一,提及HER2,人们最先想到的还是乳腺癌。除了乳腺癌外,抗HER2药物可治疗呼吸道肿瘤、消化系统肿瘤和皮肤和结缔组织疾病等,还有望用于胆道癌(BTC)的治疗。2020年11月30日,Zymeworks公司宣布FDA授予其靶向HER2双特异性抗体Zanidatamab突破性疗法资格,用于既往接受过其他治疗的HER2基因扩增胆道癌患者[1]


胆道癌是指发生在胆道的癌症,包括胆囊癌和胆管癌,约占所有成人癌症的3%。每年全球有超21万人确诊胆道癌,而中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一。胆道癌具有早期症状不明显,对肿瘤放化疗均不敏感,复发率高等特点。大多数BTC患者(>65%)的肿瘤无法被手术切除,那些接受潜在根治性手术的患者复发率也很高。目前对于一线化疗后出现疾病恶化的晚期胆道癌患者,治疗选择十分有限,且疗效并不理想,患者的生存期还不到1年,凶险程度堪比“癌王”胰腺癌[2]


约5%至19%的胆道癌患者患有表达HER2的肿瘤,这表明这些患者可能从HER2靶向治疗中受益。目前尚无针对HER2的疗法被批准用于治疗胆道癌。Zanidatamab获批突破性疗法资格的消息无疑极大增加了HER2用于胆道癌的信心。


Zanidatamab是一种双特异性抗体,可以同时结合HER2的两个非重叠表位(图1)。这种独特的设计产生了多种作用机制,包括双重HER2信号阻断、增加HER2蛋白从细胞表面的清除,以及提高抗体介导的细胞毒性作用,从而在患者中产生令人鼓舞的抗肿瘤活性。

图1 Zanidatamab结构示意图


目前,全球范围内针对HER2的两个非重叠表位,有4款HER2双对位双抗(Biparatopic BsAb)进入临床阶段,多数处于早期阶段(Table.1)[3,4]。 

Table. 1 Biparatopic bispecific antibodies[3,4]


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数据验证

 

>>HER2全长胞外段(ECD)可与帕妥珠单抗和赫赛汀单抗结合


图2 Immobilized Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) at 0.05 μg/mL (100 μL/well) can bind Trastuzumab with a linear range of 0.2-3 ng/mL (QC tested).

Protocol


图3 Immobilized Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Pertuzumab with a linear range of 0.2-3 ng/mL (Routinely tested).

Protocol


>>HER2全长胞外段结合域IVECD Domain IV)只与赫赛汀单抗结合


图4 Immobilized Human Her2 (498-648), His Tag (Cat. No. HE2-H52H4) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Trastuzumab with a linear range of 0.1-13 ng/mL.

Protocol


>>HER2全长胞外段结合域I-IIIECDDomain I-III)只与帕妥珠单抗结合


图5 Immobilized Human Her2 (23-510), His Tag (Cat. No. HE2-H52H9) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Pertuzumab with a linear range of 0.2-2 ng/mL.

Protocol


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Reference

1.  Zymeworks Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for HER2-Targeted Bispecific Antibody Zanidatamab in Patients with Biliary Tract Cancer. News release. Zymeworks Inc. November 30, 2020. Accessed November 30, 2020. https://yhoo.it/2Vizh51

2.    https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404578705014915149

3.    Labrijn AF et al. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608. doi: 10.1038/s41573-019-0028-

4.    https://data.pharmacodia.com/v3/



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